ЛОПІНАВІР

Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор протеази ВІЛ-1 та ВІЛ-2.

Покази: ВІЛ-1 інфіковані дорослі і діти старше 2 років. Призначається тільки в комбінації з ритонавіром, оскільки ритонавір інгібує CYP3A*, опосередкований метаболізм лопінавіру, в результаті чого посилюється вплив лопінавіру.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ — протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять у склад вірусу, та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати групи активні проти вірусу ВІЛ як І, так і ІІ типу.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Комбіновані препарати, які містять  ритонавір та лопінавір: алувіа, калетра**,  лопіцип, ритам-здоров’я, ритоком, ритопін.

Діюча речовина: лопінавір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плоду.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування в І триместрі дуже обмежений, щоб прогнозувати ризик для плоду. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. Якщо препарат призначено, то його не слід відміняти при настанні вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Комбінацію лопінавір/ритонавір  тестували при преклінічних дослідженнях, наданих для FDA. Не спостерігали впливу на фертильність у самок та самців щурів при дозах до 100 мг/кг/день лопінавіру та 50 мг/кг/день ритонавіру. Не виявлено зростання частоти вроджених вад розвитку при лікуванні вагітних щурів тими ж дозами. При вищих дозах спостерігали материнську токсичність та ембріофетальну токсичність у вигляді ранньої резорбції, зменшення виживання, зниження ваги, затримки оссифікації. Така доза викликала концентрацію препарату  в матері 0,7 та 1,8 від отримуваної у людини при лікуванні для лопінавіру та ритонавіру відповідно. Нижчі дози (40/20 мг/кг/день лопінавіру/ритонавіру знижували виживання при введенні в пізніх термінах вагітності та при лактації. При преклінічних дослідженнях продемонстровано проникнення лопінавіру в молоко.

Призначення вагітним кролям до 80/40 мг/кг/день лопінавіру/ритонавіру не викликало несприятливих наслідків у потомства, концентрація в крові складала 0,6 та 1,0 від такої у людини для лопінавіру/ритонавіру відповідно. Бразильські дослідники при експериментах над щурами виявили материнську та фетальну гепатотоксичність при введенні високих доз в період вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Окремі когортні дослідження повідомили про асоціацію між вживанням комбінованої ВІЛ-терапії, включаючи інгібітори протеази та зростанням частоти передчасних пологів, а інша група досліджень таких даних не підтверджує.

Французькі дослідники у 2011 році повідомили про дисфункцію наднирників у немовлят від ВІЛ-інфікованих матерів, які отримували лопінавір/ритонавір при народженні та в середньому до 30 днів. Всі доношені діти не мали симптомів порушення, а в 3 недоношених спостерігали загрозливі для життя симптоми наднирникової недостатності, включаючи  гіпонатріемію та гіперкаліемію, в 1-му випадку – кардіогенний шок. Всі симптоми зникли після припинення лікування лопінавіром/ритонавіром. Автори вважають, що це може бути пов’язано з пропіленгліколем, який призводить до таких наслідків у недоношених дітей.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати цей ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету вперше, погіршенню вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Повідомлення 2000 року наводить результати 34 вагітностей з лікуванням інгібіторами протеази в порівнянні з  41 контрольною вагітністю для вивчення питання ризику діабету. Не знайдено асоціації між інгібіторами протеази та зростанням частоти гестаційного діабету.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо лопінавіру: він приймався в 1794 випадках, з них 526 в І триместрі, 1268 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 39 вроджених вад (9 з впливом препарату в І триместрі, 30 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу та дефектами нервової трубки.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавіру. Вагітні, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторуватися щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

У 1999 році повідомлено про вживання інгібіторів протеази при вагітності 39 жінками.  В однієї дитини виявили синдром Дауна, інші вади не виявлялися.

При порівнянні концентрації інгібіторів протеази в материнській та пуповинній крові в одному з досліджень припустили, що ці препарати не проникають через плаценту.  В двох випадках це був ритонавір, в одному лопінавір.  Інше дослідження у 10 пацієнток виявило співвідношення лопінавіру в пуповині:крові матері 0,2. Дослідження в Німеччині виявило співвідношення препарату в пуповинній:материнській крові 0,22 (від 0,05 до 0,34) в зразках 11 народжень. В 2009 році також визначали концентрацію антиретровірусних препаратів в 26 ВІЛ-інфікованих жінок і не виявили вимірюваних концентрацій лопінавіру в пуповинній крові. При дослідженні моделі плаценти ex vivo припустили, що відбувається пасивна дифузія незв’язаної фракції лопінавіру з материнської плазми до плода. Ці дані свідчать про те, що дозу лопінавіру/ритонавіру потрібно підвищувати до 600 мг/150 мг двічі на день в ІІ та ІІІ триместрах, особливо пацієнткам, які вже приймали інгібітори протеази.

В реєстрі вагітностей, який підтримується виробниками антиретровірусних препаратів, міститься інформація про проспективні спостереження за кількома сотнями вагітних з вживанням лопінавіру та інших препаратів для лікування ВІЛ.  Серед 6666 випадків вживання ліків у І триместрі виявлено 195 вроджених вад, серед  8394 вживання в ІІ-ІІІ триместрах – 237. Щодо лопінавіру: серед 1049 випадків лікування виявлено 24 вроджені вади, що не можна вважати високим ризиком.

У 2014 році французьке перинатальне когортне дослідження із залученням 1333 вагітностей з впливом лопінавіру в І триместрі та 2371 в ІІ повідомило про відсутність зростання частоти вроджених вад в цій групі вагітних та немовлят.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Дослідження по лопінавіру в Уганді виявило помірне та значне проникнення його через плаценту, але незначне при лактації. Властивості лопінавіру припускають його проникнення в грудне молоко, але високий рівень зв’язування з білками обмежує цей процесс. Вплив на немовля невідомий.

CDC рекомендує ВІЛ-позитивним жінкам відмовитись від грудного вигодовування при наявності іншого безпечного харчування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

За результатами доклінічних обстежень, зазначеними в інструкції, ритонавір не порушує фертильності у самок та самців щурів. Самці та самки отримували дози 40 та 60% від рекомендованої для людини, відповідно. Вищі дози не вводились через гепатотоксичність.

Тільки незначна кількість лопінавіру була знайдена в 13 зразках сперми ВІЛ-інфікованих чоловіків, що припускає неефективність препарату для інгібування трансмісії захворювання.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.10.2015 р.