ПРОПОКСИФЕН

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст. Структурно подібний до метадону.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфіноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: дарвон, дарвоцет*.

Діюча речовина: пропоксифен.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пропоксифен не асоціюється з вродженими вадами розвитку. При тривалому вживанні та прийомі на пізніх термінах вагітності можливий неонатальний синдром відміни у новонародженого.   У 2010 році FDA відкликав препарат з фармацевтичного ринку через його кардіотоксичність (порушення ритму).  Це стосується і пропоксифенвмісних препаратів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Метаболізм у собак найбільш подібний до такого у людини. Основний метаболіт в обох видів – деметильований дериват норпропоксифен. Тератогенні дослідження у гризунів та кролів не виявили чіткої асоціації між пренатальним впливом пропоксифену та вродженими вадами.  У хом’яків спостерігали зростання частоти вад центральної нервової системи при введенні пропоксифену при вагітності. У щурів на фоні токсичних доз для матері відзначали зниження фертильності, зростання частоти загибелі плодів та затримки росту. Одне дослідження припустило, що призначення пропоксифену вагітним щурам призводить до значного порушення поведінки потомства при різних тестах.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

4 повідомлення із залученням 5 дітей описали вплив пропоксифену при вагітності, в результаті чого народились діти з наступними вродженими вадами (однак в кожному випадку приймались також інші препарати, тому будь-яка асоціація може бути випадковою):

1) Аномалад П’єра-Робена**, артрогрипоз, виражена затримка фізичного та розумового розвитку (1 дитина);

2) Відсутність лівого передпліччя та радіальних двох пальців, синдактилія 3-х ульнарних пальців та IV-V пальців лівої стопи, гіпоплазія лівого стегна (1 дитина);

3) Омфалоцеле, дефект передньої черевної стінки зліва, діафрагмальна кила, вроджена вада серця з частковою його ектопією внаслідок розщілини грудини, дисплазія кульшових суглобів (1 дитина);

4) Мікрогнатія, широкі черепні шви, дзьобоподібний ніс, розщілина язичка, дефекти пальців стоп, судоми від синдрому відміни (1 дитина);

5) Двобічна анофтальмія (1 дитина).

Дослідження 1982 року з охопленням 350 пацієнтів з вродженими контрактурами суглобів (артрогрипозом) дійшло висновку, що тільки в 15 випадках  міг бути вплив тератогену. Один з цих 15 випадків стосується 24-річної жінки, яка приймала на 2 місяці вагітності пропоксифену (65 мг) та метокарбамолу (750 мг; центральний міорелаксант) 2-3 рази на день протягом 3 днів від вираженого болю в спині. У новонародженої дівчинки виявили множинні контрактури суглобів із залученням великих пальців кистей, зап’ястків, ліктів, колін, стоп (двобічна еквіноварусна деформація). Складки на ногах були практично відсутні. При цьому спостерігали інші аномалії: виступаюче чоло, середню гемангіому, слабкість черевної мускулатури. У віці 3 років розвиток дитини був нормальним, за винятком контрактур, які з часом покращились, та систолічного шуму. Причина вад не встановлена, автори ж спекулюють на рахунок асоціації з  мепробамолом.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 686 випадках приймався пропоксифен в І триместрі, в 2914 – в будь-який період вагітності. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами, окремими дефектами в І триместрі. При вживанні в будь-якому терміні виявлено 5 можливих асоціацій з наступними окремими дефектами, що потребує додаткового підтвердження: мікроцефалією (6 випадків), відкрита артеріальна протока (5 випадків), катаракта (5 випадків), доброякісні пухлини (12 випадків), клишоногість (18 випадків).

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками виявлено 1029 новонароджених, які зазнали впливу пропоксифену в І триместрі вагітності. Зареєстровано 41 (4%) велику вроджену ваду при очікуваних 43. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 10/10 вроджені вади серцево-судинної системи, 3/3 полідактилія, 0/1 розщілина хребта, 2/2 розщілина обличчя, 0/2 редукційна вада кінцівки, 1/2 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Повідомляється про неонатальний синдром відміни у 5 немовлят. Зв’язок між зловживанням препаратом матерями та синдромом відміни є очевидним. У дітей з нормальною оцінкою за шкалою Апгар не було проявів  до 3,5-14 годин після пологів, коли з’явились дратівливість, тремор, діарея, лихоманка, пронизливий крик, гіперактивність, гіпертонус, потовиділення і судоми в 2 випадках. Симптоми починали зникати з 4 дня, зазвичай без специфічного лікування, а діти у віці 2-3 років не мали відхилень.

Одне дослідження припускає зростання частоти вроджених вад при пренатальному використанні пропоксифену в комбінації з ацетамінофеном (парацетамолом).

Застосування препарату під час вигодовування:

Пропоксифен та його метаболіт норпропоксифен виявляються в грудному молоці. Виходячи з дуже обмежених даних підраховано, що при прийомі мамою максимальної добової дози немовля отримає 1 мг/день. Клінічне значення такого впливу не оцінювалось.

Американська академія педіатрії класифікує пропоксифен як сумісний з грудним вигодовуванням.

У 2008 році описали легку гіпотонію та погане харчування у 10-денної дитини на грудному вигодовуванні, що ретроспективно пов’язали з прийомом мамою пропоксифену. Зразки волосся немовляти містили вищу концентрацію пропоксифену та норпропоксифену, ніж у матері.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.02.2016 р.