КОФЕЇН

Назва англійською мовою:  caffeine.

Група/призначення: психотичні засоби.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Комбінований препарат: екседрин (ацетилсаліцилова кислота, парацетамол, кофеїн).

Діюча речовина: кофеїн.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Кількість кофеїну в часто вживаних напоях широко варіює, вживання його в помірній кількості не асоціюється з несприятливими наслідками в період вагітності. Відомі суперечливі дані щодо асоціації кофеїну з підвищеним ризиком самовільного переривання вагітності, мертвонароджень, зі зменшенням ваги новонароджених. Такі дослідження припускають токсичний вплив у випадку вживання кофеїну в дозі 200-300 мг/день (еквівалентно 2-3 чашкам кави або 4-6 банкам коли).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В експериментальних тварин дуже високі дози кофеїну (на рівні 30 та більше чашок кави за один прийом) асоціювались з підвищенням частоти вроджених вад. Одноразовий вплив на триденних ембріонів курчат кофеїну в дозі 1,0-4,7 мг/яйце продемонстрував залежне від дози зниження кровотоку через серце ембріону. У щурів лікування кофеїном в дозі 100 мг/кг/день на 16-19 дні вагітності призводило до затримки осифікації скелету, а  вплив на 7-16 дні – до зменшення ваги плодів та осифікації скелету.

В іншому дослідженні кофеїн призначали в дозі 30 та 60 мг/кг/день вагітним щурам, що спричиняло затримку розвитку.  Дослідження у щурів припустили, що лікування матерів кофеїном в дозі 20-120 мг/кг/день може впливати на гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову вісь і спричиняти затримку розвитку, асоційовану з гіперкортицизмом у матері чи в плода. У мишей вплив на рівні 2-4 чашок кави на 6,5-9,5 дні вагітності  (але не на 10,5-13,5 дні) призводив до дилятаційної кардіоміопатії у потомства до віку 1 року. Вплив на більш пізньому терміні спричиняв гіпертрофію міокарду у поколіннях F2 та F3, пов’язану з впливом на ембріональні статеві клітини. Вчені припустили, що механізмом кардіоміопатії була активація рецепторів аденозину в період ембріогенезу. При впливі протягом вагітності на мавп кави в дозі 5-15 чашок/день спостерігали підвищення частоти самовільного переривання і мертвонароджень, зниження набирання ваги, менших дитинчат. В цих немовлят спостерігали затримку росту також і протягом першого місяця життя. Ряд повідомлень інформує про можливі поведінкові зміни внаслідок пренатального впливу кофеїну.

Інформація щодо впливу на плід:

Кофеїн – це один з найпопулярніших ліків у світі. Він часто використовується в складі комбінованих препаратів, які містять аспірин, фенацетин, кодеїн. Також він присутній в часто вживаних напоях, таких як кава, чай, кола тощо.

Середній вміст кофеїну в звичайних порціях деяких поширених напоїв становить (1 унція (uncia, oz) рідка англ. = 28,413 мл):

• 8 oz. (унцій) завареної кави – 137 мг
• 12 oz. чашка кави Starbucks® (висока) – 235 мг
• 8 oz. чашка розчинної кави – 76 мг
• 8 oz. чашка завареного чаю – 48 мг
• 8 oz. чашка гарячого шоколаду – 5 мг
• 12 oz. кола Coke® – 46 мг
• Red Bull® енергетичний напій – 67 мг
• 1 чашка кавового морозива – 4 мг
• Плитка молочного шоколаду – 10 мг
• Плитка чорного шоколаду – 30 мг
• 2 таблетки екседрину 130 мг

Вміст кофеїну в двох чашках звичайної кави складає 454 мг, а у аналогічній кількості кави без кофеїну – 12 мг. Деякі трав’яні добавки, такі як гуарана, також містять кофеїн – приблизно 47 мг/1 грам. Напої з насіння гуарана також містять кофеїн.

Кофеїн проникає через плаценту, досягаючи рівня в крові та тканинах плода аналогічного показнику в матері. Рівень в пуповині становить 1-1,6 мкг/мл. Також кофеїн виявляли в новонароджених, які зазнали пренатального впливу теофіліну.

Понад 50 досліджень вивчали мутагенність та карциногенність кофеїну, використавши лабораторних тварин, культуру тканин людини та тварин, лімфоцитів людини in vivo. Виявлені у не ссавців мутагенні та карциногенні ефекти не підтверджені у людини. Кофеїн є тератогеном для тварин тільки в дозах, які спричиняють токсичні ефекти у матерів.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project (CPP) моніторував 50282 пари мати-дитина, з яких 5378 зазнали впливу кофеїну в І триместрі. Не було виявлено зв’язку з вродженими вадами. В будь-якому терміні вагітності вплив кофеїну зафіксовано у 12696 випадках. В цій останній когорті відзначено не значно підвищений ризик деяких вад: кістково-м’язової системи, гідронефрозу, аномалій наднирників, гемангіом або гранульом, проте ці дані не отримали незалежного підтвердження. Подальший аналіз цього ж проекту з охопленням 2030 немовлят за вадами матері яких використовували кофеїн-вмісні напої не підтримав думки про тератогенність кофеїну. Інші повідомлення також не виявили асоціації між вживанням кофеїну в період вагітності та вродженими вадами.

Ряд вчених пов’язували високий рівень споживання кофеїну (6-8 чашок кави на день) зі зниженням фертильності, підвищенням частоти самовільного переривання вагітності, зниженою вагою новонароджених. Проте тільки кілька з цих досліджень змогли відокремити наслідки впливу кофеїну від паління сигарет, вживання алкоголю (стаття «Алкоголь»), що часто супроводжується вживанням кофеїну.  Одне німецьке дослідження пов’язало вживання високих доз кофеїну з низькою вагою новонароджених. Американське дослідження, яке охопило 12400 жінок, визначило, що низька вага новонароджених та вкорочений період гестації виникали частіше у жінок, які споживали 4 та більше чашок кави в день та які палили. Після корекції на паління (стаття паління та вагітність), вживання алкоголю, демографічні показники не було виявлено зв’язку між вагою новонароджених чи короткою гестацією та кофеїном, проте не всі погоджувались з тим, що вдалося врахувати загальну кількість спожитого кофеїну.

Канадське дослідження ретроспективно аналізувало 913 новонароджених на предмет впливу кофеїну і паління сигарет на вагу новонароджених і плаценти.  Виявлено істотну взаємодію між вживанням кофеїну та паління сигарет у випадку прийому понад 300 мг кофеїну на день. При порівнянні з жінками, які не палять, немовлята мали в середньому нижчу вагу.  При вживанні від 300 мг кофеїну на день в поєднанні з палінням від 15 сигарет спостерігали додаткове зниження ваги. При будь-якому рівні споживання кофеїну не відзнаічали впливу на окружність голови та ріст новонароджених. Вага плаценти при палінні зростає, як припускається, внаслідок компенсаторної гіпертрофії, індукованої хронічною гіпоксією плода, а при поєднанні паління ≥15 сигарет в день та споживання ≥300 мг кофеїну в день істотно зменшувалась.

Проспективне когортне дослідження вивчало зв’язок між споживанням кофеїну та частотою пізніх самовільних викиднів у 3135 переважно білошкірих, з освітою, працюючих жінок.  З них 2488 (79%) вживали кофеїн в період вагітності.  Вживання кофеїну підраховували, виходячи з прийому кави (107 мг/порцію), чаю (34 мг/порцію), коли (47 мг/порцію), медикаменти. Помірне або важке споживання, яке визначали на рівні ≥151 мг кофеїну на день, спостерігали у 28% (879) жінок, що асоціювалось з двократним підвищенням ризику самовільних викиднів на пізньому І або в ІІ триместрі (відносний ризик 1,95, p = 00,7). Споживання понад 200 мг/день не підвищувало цього ризику. У жінок з самовільним викиднем в анамнезі легке вживання кофеїну (0-150 мг/день) асоціювалось з чотирикратним підвищенням частоти самовільних втрат вагітностей на пізніх термінах (відносний ризик 4,18, p = 0,04). Ці дані були скореговані на демографічні характеристики, акушерський анамнез, вживання контрацептивів, паління, вживання алкоголю.  Автори дослідження зазначили, що ці дані потребують підтвердження іншими незалежними епідеміологічними дослідженнями, оскільки етіологія самовільного переривання вагітності є мультифакторіальною.

Дослідження, в якому змогли ідентифікувати аборти від 21-го тижня, не виявило підвищення ризику самовільного переривання, затримки внутрішньоутробного розвитку, мікроцефалії. Середній рівень споживання кофеїну статистично не відрізнявся в жінок, які народили живих немовлят та жінок, в яких вагітність перервалась – 125,9 проти 111,6 мг. Після корекції на інші фактори ризику, особливо, паління, скореговане співвідношення шансів для затримки розвитку та мікроцефалії склало 1,11 (95% ДІ 0,88-1,40) та 1,09 (95% ДІ 0,86-1,37) відповідно.

Публікація, яка оглядала дослідження, опубліковані за період 1981–1986 років, оцінювала наслідки впливу споживання кофеїну в період вагітності, а саме, вроджені вади, низьку вагу новонароджених, передчасні пологи, самовільне переривання, поведінку у немовлят з таким пренатальним впливом. Автори дійшли висновку, що помірне споживання кофеїну не асоціювалось з несприятливими наслідками вагітностей. Друга стаття, яка використала 120 посилань, аналізувала вплив кофеїну на результати вагітностей як у тварин, так і у людини. Автори також підсумували, що мінімальна кількість кофеїну не пов’язана з ризиком для плода, але обмеження споживання до <300 мг/день може зменшити ймовірність затримки розвитку плода. У 1988 році повідомили про дослідження фертильності у жінок, тобто здатності досягти клінічної вагітності в даний менструальний цикл. Були залучені 104 жінки, які не завагітніли протягом перших трьох місяців. Щодня реєстрували дані про менструальні кровотечі, статевий акт, споживання кофеїну та інших речовин. Споживання кофеїну визначали, виходячи з припущення, що заварена кава містить 100 мг, розчинна – 65 мг, чай 50 мг, безалкогольні напої – 40 мг. Учасниці були переважно білошкірі, середньої освіти (коледж), віком від 20-ти до 30-ти років. Напої з вмістом кофеїну споживали 93% (97 жінок з 104). Жінок поділили на групи відповідно до кількості споживання кофеїну:  споживачі меншої кількості (<3150 мг/місяць або одна чашка завареної кави в день) та споживачі більшої кількості (>3150 мг/місяць). Було виявлено, що споживачі більшої кількості кофеїну вагітніли з меншою ймовірністю, аніж інша група, середньозважений коефіцієнт фертильності в трьох менструальних циклах склав 0,59 (рівень фертильності визначався в кожному циклі шляхом ділення кількості жінок, які завагітніли, на загальну кількість циклів жінок, а потім діленням частки, отриманої в групі з вищим рівнем споживання на частку з протилежної групи). Співвідношення склало <1,0 в кожному циклі. Для циклів через 6 місяців показник склав 0,53, що свідчить про трошки сильнішу асоціацію між вищим рівнем вживання кофеїн-вмісних напоїв і нездатністю завагітніти. Статистична корекція на вік, частоту статевого акту, вік менархе, паління сигарет, вживання вітамінів і анальгетиків, алкоголю і марихуани, вагу та ріст жінки істотно не змінювали ці знахідки. Групу споживачів кофеїну поділили на підгрупи, спостерігали частковий залежний від дози зв’язок  зі співвідношенням 0,26 для жінок, які споживали >7000 мг/місяць (тобто, >70 чашечок кави на місяць). Не скориговані на фертильність дані (жінки, які не змогли досягнути вагітності протягом 1 року) свідчили, що тільки 6% жінок з групи з низьким рівнем споживання кофеїну відповідали цим параметрам проти 28% жінок з високим рівнем вживання кофеїну, відносний ризик склав 4,7 (p<0.005). Також було визначено, що вплив кофеїну на фертильність був короткотривалим, оскільки важливішим було поточне споживання, аніж в попередній період. Проте неможливо врахувати всі ймовірні фактори або стани, які впливають на фертильність.

Ретроспективний аналіз даних, отриманих за період 1959-1967 років щодо 6303 вагітностей виявив залежний від зв’язок між вживанням кофеїну та проблемами з настанням вагітності. Дані скоригували на етнічну належність (біло-, темношкірі), партнерство (0,1), паління і знайшли відносний ризик зниження фертильності для <1 чашки кави на день – 1,00; 1-3 чашок/день – 1,20; 4-6 чашок/день – 1,88; >7 чашок/день – 1,96.

Деякі дослідники виразили стурбованість щодо зміни рівня катехоламіну у плода внаслідок впливу кофеїну. Дві чашки звичайної кави, що містять в загальному 454 мг кофеїну, продемонстрували істотне підвищення рівня адреналіну в матері, але не норадреналіну чи дофаміну. Кава без кофеїну (12 мг кофеїну в двох чашках) не впливала на рівень катехоламіну.

Сліпе перехресне дослідження 1989 року з охопленням 8 жінок у терміні 32-36 тижнів вагітності з’ясовувало вплив двох чашок звичайної кави (стандартна порція) або кави без кофеїну на дихальні рухи плоду та частоту серцевих скорочень. Було призначено тестове вживання напоїв з вмістом 454 та 12 мг кофеїну відповідно, роздільно протягом 1 тижня і за 15-хвилинний період. Дихальні рухи плода істотно наростали протягом третьої години після прийому кави від 144 дихань/годину до 614 рухів на годину (<0,01). Частота серцевих скорочень плода зменшилась на 9% (<0,05) на 1-1,5 годинах після введення і потім повільно зростала до контрольного рівня на 2-й та 4-й годинах. Проте середня кількість, амплітуда та тривалість прискорення серцебиття статистично не відрізнялись від контрольного періоду. Кава без кофеїну також викликала прискорення дихання до 505 за хвилину на 2-й годині, але тільки незначне, не істотне зниження частоти серцевих скорочень плода. В більш ранньому дослідженні використали таблетки кофеїну 200 мг, що не прискорило дихання у плода. Різниця між двома дослідженнями могла бути пов’язана з нижчою дозою та/або іншим дозуванням кофеїну.

Аритмія та інші симптоми у новонароджених асоціювались з вживанням матерями кофеїну понад 500 мг/день (N=16) в порівнянні з дітьми жінок, які споживали <250  мг/день (N=16) кофеїну. Порівняння симптомів у новонароджених від матерів у групі з високим та низьким рівнем споживання кофеїну продемонструвало наступні результати: тахіаритмія (суправентрикулярна тахікардія та тріпотіння передсердь) – 25% проти 1,7% (p <0,01), передчасне скорочення передсердь – 12,5% проти 0 (p <0,01), дрібний тремор – 100% проти 10,7% (p <0,001), тахіпное (частота дихання в спокої >60 дихань/хвилину) – 25% проти 3,5% (p<0,01) відповідно. Автори вважають ці симптоми результатом симптому відміни кофеїну після народження. Два повідомлення описали несприятливі для плодів результати, включно з тератогенними наслідками у двох матерів, які приймали з приводу мігрені препарати з вмістом ерготаміну та кофеїну.

В статті 1993 року порівняли ефекти впливу кофеїну на поведінку плода в ІІІ триместрі при вживанні понад 500 мг/день з тими, хто споживав до 200 мг/день. Довготривале споживання високих доз кофеїну  очевидно впливає на поведінку плода з позиції спокійного сну. Плоди матерів, які споживали великі дози кофеїну, в середньому проводили менше часу в активному сні, аналогічний в середньому час на тихий сон, значно більший середній період збудження – в порівнянні з плодами жінок, які вживали низьку кількість кофеїну. Не було визначено, чи це мало клінічне значення для новонародженого або в подальшому житті.

Огляд 2001 року дійшов висновку, що у жінок, які не палили і не вживали алкоголь, помірне споживання кофеїну (<5–6 мг/кг/день протягом дня) не впливало на репродуктивний ризик. Вживання високих доз може асоціюватись із самовільним перериванням вагітності, труднощами у настанні вагітності, неплідністю. Можливий залежний від дози зв’язок для двох останніх проблем. Ці дані потребують незалежного підтвердження. Споживання високих доз кофеїну на фоні паління сигарет може підвищити ризик народження немовлят з нижчою вагою, аніж тільки у випадку паління матері (без високих доз кофеїну). Крім того, вживання великих доз кофеїну може асоціюватись з палінням та надмірним вживанням алкоголю.

Застосування препарату під час вигодовування:

Кофеїн проникає до грудного молока, співвідношення молоко:плазма коливалось в межах 0,5-0,76. Після вживання кави або чаю з відомим вмістом кофеїну (36-335 мг) пік концентрації в молоці виникав через 1 годину – на рівні 2,09-7,17 мкг/мл. Якщо немовля випиває 90 мл молока кожні 3 години, воно отримає 0,01-1,64 мг кофеїну протягом 24-х годин після випитої чашки напою з кофеїном. В іншому дослідженні пік концентрації в молоці після дози 100 мг становив через 1 годину 3,0 мкг/мл. Це та більш раннє дослідження підрахували, що немовля на грудному вигодовуванні отримає 1,5-3,1 мг кофеїну після 1 чашки кави.

9 жінок в період грудного вигодовування споживали відому кількість кофеїну (750 мг/день), який додавали до кави без вмісту кофеїну протягом 5 днів, а потім наступні 4 дні утримувались від вживання кофеїну. У 6 жінок відбирали 24-годинні об’єднані аліквоти зразків молока при кожному годуванні на 5-й та 9-й дні (аліквота – це точно відмірена кратна частина зразка (об’єм розчину) для аналізу, яка зберігає властивості основного зразка). В іншої жінки об’єднані аліквоти відбирали щодня протягом 9 днів. На 5-й день середня концентрація кофеїну в молоці у цих 7 жінок становила 4,3 мкг/мл (<0,25-15,7 мкг/мл). На 9 день кофеїн вже не визначався в жодному з 7 зразків (тобто, (<0,25 мкг/мл). Рівень в сироватці у немовлят цих 7 жінок на 5-й день в середньому склав 1,4 мкг/мл (0,8-2,8 мкг/мл у 5 дітей, не виявлявся у 2-х). На 9-й день кофеїн визначався в сироватці лише 2 жінок, знижуючись від 0,8 мкг/мл на 5-й день до 0,6 мкг/мл на 9-й день в однієї і від 2,8 до 2,4 мкг/мл в іншої. Ці дві жінки відбирали зразки молока при кожному годуванні протягом 9 днів, зразки не об’єднувались. Ці жінки годували немовлят протягом 79 та 127 днів, середній рівень кофеїну на 1-5 дні коливався від 4,0 до 28,6 мкг/мл. Після 5-го дня кофеїн не визначався в жодному зразку молока. В сироватці немовлят на 5-й день рівень кофеїну становив <0,25 мкг/мл (в молоці його матері – 13,4 мкг/мл) та 3,2 мкг/мл (в молоці – 28,6 мкг/мл), в обох – <0,25 мкг/мл на 9-й день. Така велика різниця концентрації кофеїну пояснюється здатністю організму матері метаболізувати кофеїн. Підраховано, яку кількість кофеїну отримає немовля – 0,6-0,8 мг/кг/день кофеїну (виходячи з середнього рівня 4,3 мкг/мл, припускаючи, що немовля випиває 150-180 мл/кг/день молока).

У продовженні даного дослідження оцінювали вплив 500 мг кофеїну/день на частоту серцевих скорочень та тривалість сну в 11 пар.  Матері вживали каву без кофеїну протягом 5- днів, а потім – 5 днів з додаванням кофеїну. Рівень кофеїну в молоці в останній день кофеїнового періоду коливався в межах 1,6 – 6,2 мкг/мл, надаючи дитині 0,3-1,0 мг/кг/день кофеїну. Не виявлено істотної різниці за 24-годинний період  у частоті серцевих скорочень чи час тривалості сну між цими двома періодами.

Період напіввиведення кофеїну становить приблизно 80 годин у доношених новонароджених та 97,5 годин у передчасно народжених.

Дослідження 1987 року вивчало метаболізм кофеїну у немовлят на грудному та штучному вигодовуванні, які отримували перорально кофеїну цитрат. Період напіввиведення кофеїну в сироватці у понад 3 рази перевищував показник у немовлят на грудному вигодовуванні в порівнянні з тими, кого годували сумішами (76 проти 21 години на 47-50 тижнях після запліднення; 54 проти 16 годин на 51-54 тижнях). Дослідники пояснюють отримані дані пригніченням метаболізму кофеїну системою печінкового цитохромому Р450 деякими елементами грудного молока.

Кількість кофеїну в грудному молоці після вживання матір’ю напоїв з кофеїном, ймовірно, замала, щоб бути клінічно значимою. Проте можлива акумуляція у випадку споживання матерями цих напоїв у помірній та великій кількості. Дратівливість та поганий сон спостерігали у немовлят на грудному вигодовуванні в період, коли матері вживали напої з кофеїном у великій кількості.

У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала вживання напоїв з кофеїном у звичайних кількостях сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок).

У жінок.

У щурів преконцепційний вплив підвищеної дози кофеїну асоціювався зі зниженням фертильності внаслідок провалу імплантації.

Клінічне дослідження продемонструвало зворотну асоціацію між вживанням кофеїну та ймовірністю настання вагітності в групі з 104 жінок, які прагнули завагітніти. Жінки, які вживали більше кофеїну, ніж міститься в чашці кави (100 мг кофеїну) щодня мали вдвічі меншу ймовірність завагітніти, ніж ті, які вживали меншу кількість. Проте в цьому дослідженні дані отримували шляхом опитування жінок, що не є цілком достовірним.  Наведене вище спостереження підтвердилось в іншому дослідженні, але наступні дослідження в різних популяціях не продемонстрували зв’язку між вживанням кофеїну та затримкою настання вагітності.  Одне з таких досліджень виявило взаємодію між палінням з «важким» споживанням кофеїну і затримкою настання запліднення у жінок, які зрештою завагітніли, проте не були враховані рівень освіти, анамнез контрацепції тощо. Два дослідження повідомили про зниження фертильності у жінок, які не палили, але вживали кофеїн в дозі 300-700 мг/день. Висновки досліджень з використанням опитування є відносно умовними. Когортне дослідження з охопленням 2135 жінок із запланованими вагітностями повідомило про зворотну асоціацію між вживанням коли з содовою (і кофеїном) та неплідністю, але отримані результати можуть стосуватись інших складових цих напоїв, включно з цукром.

У чоловіків.                

Невелике епідеміологічне дослідження не знайшло переконливих доказів асоціації між кофеїном та морфометрією сперматозоїдів. Згідно з одним дослідженням кофеїн швидко розподіляється в спермі, досягаючи концентрації на рівні показника в крові. Клінічне значення такої знахідки не відоме, проте, кофеїн може використовуватись для посилення рухливості сперматозоїдів. Щодо останнього, то існує занепокоєння про потенційний токсичний вплив кофеїну на яйцеклітину або ранній ембріон. Дослідження in vitro продемонструвало здатність кофеїну активувати яйцеклітини у мишей, однак, потенціал розвитку їх невеликий. Культивування ранніх ембріонів у кофеїноподібній сполуці – пентоксифіліні – продемонструвало, що концентрація 0,16 мМ або вища порушує розщеплення. Когортне дослідження 2135 планованих вагітностей повідомило про зниження плідності у чоловіків, але не у жінок, асоційоване із загальним споживанням кофеїну з напоями (коефіцієнт плодовитості 0,72, 95% ДІ 054-0,96), хоча асоціація не була однорідною. Рев’ю 2017 року дійшло висновку  про те, що кофеїн може несприятливо впливати на репродукцію чоловіків, пошкоджуючи ДНК сперматозоїдів, але цей вплив на показники сперми та чоловічу фертильність був непереконливими і непослідовними.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
4. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501467/.

Адаптовано 15.12.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.12.2021 р.