ЕРИТРОМІЦИН

Група/призначення:

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Макроліди.

Іншими препаратами цього класу є азитроміцин, кларитроміцин, спіраміцин, рокситроміцин, диритроміцин, тролеандоміцин.

Альтернативні назви / синоніми:

Адіміцин, грюнаміцін, ілозон, сінеріт, еоміцін, ерігексал, зінеріт, ерік, ерітран, ерітропед.

Діюча речовина: еритроміцин.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний, за винятком естолатної солі.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Більшість повідомлень, включно з одним дослідженням в експериментальних тварин, не виявили ознак токсичного впливу еритроміцину на розвиток ембріону/плода. Хоча одне повідомлення інформує про асоціацію препарату з кардіоваскулярними вадами, дослідники не змогли визначити, чи це справді було наслідком впливу препарату. Також відсутні докази виникнення інфантильного пілоростенозу у випадку лікування матері на пізніх термінах вагітності. Оскільки більшість досліджень не вказують на ризик, еритроміцин можна використовувати при вагітності, якщо є відповідні покази.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Не спостерігали тератогенності у самок щурів, годованих еритроміцином (дозами до 0,25% з харчами) перед та під час парування, а також протягом вагітності і лактації.

Інформація щодо впливу на плід:

Еритроміцин проникає через плаценту, проте в концентрації занадто низькій для лікування більшості патогенних агентів, тобто, препарат не ефективний для лікування інфекцій плода. Рівень в тканинах плода зростав після багаторазових доз. Однак, описано випадок успішного використання еритроміцину в лікуванні материнського сифілісу, але без адекватного ефекту для плода. При вагітності концентрація еритроміцину в сироватці значно коливалась в порівнянні з показником у нормальних чоловіків і не вагітних жінок, чим можна пояснити низький рівень у плода.

Естолатна сіль еритроміцину індукувала гепатотоксичність у вагітних. Приблизно в 10% жінок (N=161), лікованих цією формою в ІІ триместрі спостерігали підвищений рівень в сироватці глутаміно-оксалооцтової трансамінази, який повертався до норми після припинення лікування. Тому ця форма еритроміцину протипоказана при вагітності.

Повідомляється про використання еритроміцину в І триместрі з народженням дитини з синдромом відсутності великогомілкової кістки зліва (Q72.5). Мама також приймала інші препарати, що робить зв’язок з еритроміцином малоймовірним.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, 79 з яких зазнали впливу в І триместрі еритроміцину. При використанні препарату в будь-якому терміні вагітності відомо про 230 випадків Не виявлено зв’язку з основними категоріями великих та малих вроджених аномалій чи окремими дефектами.

Еритроміцин, як і багато інших антибіотиків, понижує концентрацію в сечі естріолу. Препарат використовується в ІІІ триместрі для зменшення колонізації у матері та плоду β-гемолітичного стрептококу групи В. Також застосовується у вагітних для лікування генітального мікоплазмозу, в результаті чого зменшується частота втрат вагітностей та народження немовлят з низькою вагою.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 6972 новонароджених з впливом еритроміцину в І триместрі. Всього зареєстровано 320 (4,6%) великих вроджених вад при 297 очікуваних. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом і вродженими вадами.

Дані Угорського дослідження випадок-контроль щодо запобігання вроджених вад розвитку (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities), 1980-1996, стосовно впливу еритроміцину в період органогенезу були опубліковані у 1999 році. Основну групу становили плоди або немовлята з вродженими аномаліями (N=22865), з яких 113 (0,5%) зазнали впливу еритроміцину. До контрольної групи включили новонароджених без вроджених вад (N=38151), з яких 172 (0,5%) дитини зазнали пренатального впливу еритроміцину. На 2-3 місяцях вагітності (період органогенезу) такий вплив відбувався у 20 випадках основної групи та 43 – контрольної (співвідношення шансів 0,8, 95% ДІ 0,5-1,4). Вплив в терміні 4-9 місяців відбувався при 78 вагітностях основної групи та 112 контрольної (1,2, 95% ДІ 0,9-1,6); протягом всієї вагітності 1,1, 95% ДІ 0,9-1,5. Дослідження не виявило тератогенного ризику еритроміцину.

Рандомізоване дослідження 2001 року (ORACLE 1) проводилось серед пацієнток з передчасним розривом мембран для визначення переваг 3 схем антибіотиків. З групою плацебо (N=1225) порівнювали наступні антибіотики: еритроміцин 250 мг (N=1197), амоксицилін 250 мг, клавуланову кислоту 125 мг (N=1212) або обидва (амоксицилін-клавулонава кислота) (N=1192) 4 рази на день протягом 10 днів або до пологів. Основними критеріями оцінки були конкретні результати або їх складові: неонатальна смерть, хронічне захворювання легенів або велика аномалія головного мозку. Згідно з цими результатами не виявлено переваг над плацебо в двох групах, в яких жінки приймали амоксицилін та клавуланову кислоту, в той же час, в результаті використання еритроміцину зареєстровано значно кращі результати. При порівнянні будь-якого випадку з впливом амоксициліну-клавуланової кислоти з випадком без впливу цих препаратів при підозрі або підтвердженому некротизуючому ентероколіті у новонароджених результати були наступними: 92 (3,8%) та 58 (2,4%) (р=0,004). На думку авторів можливою причиною виникнення некротизуючого ентероколіту був той факт, що для лікування Clostridium difficile була обрана комбінація амоксицилін-клавуланова кислота при наявності аномальної колонізації шлунково-кишкового тракту немовляти.

Дослідження випадок-контроль 2003 року використало дані трьох Шведських медичних реєстрів для виявлення використання медичних препаратів на ранніх термінах вагітності, що асоціювалось з кардіальними вадами. Випадки (вади серцево-судинної системи без відомих хромосомних аномалій), (N=5015) порівняли з контрольною групою, до якої увійшли всі народжені в Швеції діти за період 1995-2001 років (N=577730). Асоціації були ідентифіковані для ряду препаратів, деякі з яких виникли за рахунок супутніх факторів (основне захворювання, багаторазове тестування), але частина справді вважається залежною від препаратів. Щодо еритроміцину: 27 випадків серед 1588 (1,91, 95% ДІ 1,30-2,80). Дослідження не з’ясувало, чи асоціація справді пов’язана з впливом препарату, а не іншими супутніми факторами.

Три повідомлення вивчали асоціацію між лікуванням матері еритроміцином в період вагітності та гіпертрофічним пілоростенозом. Перше повідомлення оцінювало наявність пілоростенозу у немовлят (не лікованих еритроміцином) від матерів, які отримали рецепт на антибіотик групи макролідів в три періоди вагітності. В основному призначали еритроміцин, але також азитроміцин та кларитроміцин, а новонароджених не лікували еритроміцином. В ці періоди вагітності відносний ризик пілоростенозу при 95% ДІ був наступним: в будь-який період вагітності – 1,05, 0,5-2,4; за 10 днів до пологів, включно з днем пологів, – 1,76, 0,7–4,2; за 10 тижнів до пологів, з виключенням дня пологів, – 1,84, 0,8–4,4. Друге повідомлення використало дані за період 1976-1998 років, як частину поточної програми випадок-контроль. Випадки – 1044 немовлята з пілоростенозом – порівняли з двома контрольними групами дітей, здоровими і з вродженими вадами. В основній групі вплив еритроміцину ідентифікували в три періоди вагітності: 1-24 тижні, 25-40 тижнів, 33-44 тижні. Кількість випадків в кожний з цих періодів, відносний ризик, 95% ДІ в порівнянні з нормальними контролями була наступною: 26, 1,0, 0,6-1,6; 10, 0,6, 0,3–1,1; 6, 0,7, 0,3–1,8 та при порівнянні з контрольною групою з вадами – 1,1, 0,8–1,7; 0,6, 0,3–1,1; 0,6, 0,3–1,3. Результат не свідчить про підвищений ризик пілоростенозу при лікуванні еритроміцином. Третє дослідження, опубліковане у 2002 році, використало базу даних програми медікейд штату Теннессі (Tennessee Medicaid/Tenn Care) за період 1985-1997 років. Серед 260799 пар мати-дитина 13146 матерів отримали рецепт на еритроміцин, а 621 – на інший препарат групи макролідів (азитроміцин, кларитроміцин, кліндаміцин, диритроміцин) або лінкоміцин в період від 32 тижня вагітності і до народження дитини. Кількість немовлят з пілоростенозом, відносний ризик, 95% ДІ в групі еритроміцину були наступними: 38, 1,17, 0,84-1,64 після 32 тижня. Серед 22418 пар мати-дитина з впливом еритроміцину в будь-якому терміні вагітності – 53 випадки, 1,15, 0,84-1,56. В групі не еритроміцинових макролідів при впливі в два періоди вагітності виявлено 3 випадки, 2,45, 0,78-7,68; в будь-якому випадку вагітності: 1287 випадків впливу, 6 випадків пілоростенозу, 2,77, 1,22-6,30. Хоча останні дані були статистично значимими, автори дійшли висновку, що причинний зв’язок є обмеженим через малу кількість випадків та інші причини.

Американське національне дослідження із запобігання вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) проаналізувало використання антибактеріальних препаратів та частоту вроджених вад. Застосування еритроміцину асоціювалось з підвищенням частоти аненцефалії (7 випадків, відносний ризик 2,04, 95% ДІ 1,1-5,3) та поперечних дефектів кінцівок (9 випадків, 2,1, 95% ДІ 1,0-4,2), хоча остання знахідка не була статистично значимою. Це дослідження включало багаторазові порівняння, що могло вплинути на випадковість результатів.

Дослідження епідеміологічного центру Бостонського університету (Slone Epidemiology Center Birth Defects) випадок-контроль, з аналогічним дизайном, не виявило асоціації між використанням еритроміцину при вагітності та великими вадами в цілому чи окремими, такими як серцево-судинні і дефекти нервової трубки.

Данське дослідження 2003 року охопило 188 жінок, які отримували макроліди (див. розділ Застосування препарату під час вигодовування) за 30 днів до пологів, жодна дитина не мала пілоростенозу.

Ряд повідомлень інформують про успішне лікування еритроміцином хлімідійної інфекції в другій половині вагітності. Хоча таке використання є ефективним, при використанні амоксициліну спостерігається менше несприятливих гастроінтестинальних ефектів у матерів.

Група дослідників повідомила, що у жінок з анамнезом спонтанних втрат вагітностей та мікоплазмозом урогенітального тракту виявлено істотне зниження таких випадків при лікуванні еритроміцином. В той же час велике мультицентрове дослідження не виявило істотного ефекту від лікування еритроміцином жінок з інфекцією, викликаною Ureaplasma urealyticum. Інші дослідники зазначили істотне зниження частоти передчасного розриву мембран у жінок, лікованих еритроміцином. Еритроміцин також призначався після передчасного розриву мембран і був ефективним у пролонгації вагітності та покращенні її результату для новонародженого. У жінок з передчасним настанням пологів без клінічних ознак інфікування еритроміцин не був ефективнішим за плацебо. Спостереження за кількома сотнями дітей до віку 7 років, чиї матері отримували пренатально еритроміцин або аугментин при спонтанних передчасних пологах без явних клінічних ознак інфікування виявило вищу частоту, згідно з повідомленнями батьків, дитячого церебрального паралічу в порівнянні з дітьми матерів, які не отримували ані еритроміцину, ані аугментину (еритроміцин: 53 [3,3%] з 1611 проти 27 [1,7%] з 1562, 1,93, 95% ДI 1,21-3,09). На думку авторів ці знахідки тільки піднімають питання занепокоєння щодо використання антибіотиків за відсутності чітких ознак інфікування.

Застосування препарату під час вигодовування:

Еритроміцин проникає до грудного молока. Після пероральної дози 400 мг кожні 8 годин рівень в молоці коливався в межах 0,4-1,6 мкг/мл. Пероральна доза 2 г/день призводила до концентрації в молоці 1,6-3,2 мкг/мл. Співвідношення молоко : плазма в обох групах склало 0,5.

Когортне дослідження 1993 року повідомило про діарею в 32 (19,3%) немовлят на грудному вигодовуванні серед 166, матері яких приймали антибіотики. Серед 17, які приймали еритроміцин, діарею у новонароджених відзначали в 2 (12%). Ця діарея була незначною, оскільки не потребувала лікування.

Дослідження 2003 року вивчало асоціацію між лікуванням матерів макролідами та гіпертрофічним пілоростенозом. Когортне дослідження данської популяції охопило 1166 жінок, які отримали рецепт на макроліди (азитроміцин, кларитроміцин, еритроміцин, спіраміцин, рокситроміцин) від народження дитини до 90 постнатального дня, порівняння проводилось з 41778 жінками контрольної групи. Співвідношення шансів для пілоростенозу становило 2,3-3,0, в залежності від моменту впливу в постнатальному періоді (42, 56, 70 або 90 днів), в жодному з випадків не було істотним. Після стратифікації за статтю показник став наступним: у чоловічої 1,8-3,1 (також статистично не значимий); у жіночої на 70 і 90 постнатальні дні 10,3 і 7,5, тільки перший з показників є значимим (95% ДІ 1,2-92,3).

Ізраїльські дослідники вивчали можливу асоціацію між впливом макролідів з грудним молоком (азитроміцин, кларитроміцин, еритроміцин, рокситроміцин) та гіпертрофічним пілоростенозом (2009 рік). Вони порівняли 55 немовлят з впливом антибіотиків групи макролідів з 36 дітьми з впливом амоксициліну. В групі макролідів 7 (12,7%) дітей мали несприятливі реакції (висипку, діарею, втрату апетиту, сонливість), в той час як в групі амоксициліну в 3 дітей (8,3%) відзначили висипку, сонливість. Рівень несприятливих реакцій був порівняльним. Не виявлено випадків гіпертрофічного пілоростенозу.

У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала еритроміцин як сумісний з грудним вигодовуванням. Робоча група ВООЗ (on Drugs and Human Lactation) також дійшла висновку, що короткотривале використання еритроміцину (1 тиждень) в період грудного вигодовування, ймовірно, є безпечним.

Одне дослідження, спостерігаючи за дітьми з пренатальним впливом еритроміцину до віку 11 років не виявило більшої потреби в спеціальній допомозі при навчанні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дослідження in vitro study продемонструвало несприятливі ефекти еритроміцину на рухливість сперматозоїдів при концентрації >100 мкг/мл. Клінічне значення цієї знахідки невідоме.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
4. Сайт «Is it compatible with breastfeeding?» Асоціації сприяння культурним та науковим дослідженням грудного вигодовування (http://e-lactancia.org/breastfeeding/erythromycin/product/).

Адаптовано 11.06.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 11.06.2020 р.