ОФЛОКСАЦИН

Група/призначення:

Протимікробні засоби широкого спектру. Фторхінолони. Це синтетичний антибактеріальний препарат широкого спектру. До цього класу препаратів (фторхінолонів) також належать ципрофлоксацин, геміфлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин.

Альтернативні назви / синоніми: таривід.

Діюча речовина: офлоксацин.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний (можливе використання тільки за відсутності альтернативи).

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Використання офлоксацину при вагітності у людини не асоціюється з підвищеним ризиком великих вроджених вад розвитку. Хоча у дітей жінок, які приймали в період вагітності цей препарат, діагностували ряд вроджених вад, проте відсутність характерних аномалій (паттерну) є обнадійливою. Однак, не можна виключити причинно-наслідкового зв’язку з деякими вродженими вадами. Тому, виходячи з цієї інформації та даних від експериментальних тварин, слід обережно підходити до призначення препарату вагітним, особливо в І триместрі.

Рев’ю   1993 року щодо безпечності фторхінолонів дійшло висновку, що ці антибактеріальні препарати протипоказані при вагітності через складність екстраполяції даних від експериментальних тварин відносно мутагенності для людини та через суперечливу інтерпретацію токсичності препарату. Автори не були переконані, що індуковане хлорохіном ураження хрящової тканини з наступною артропатією є основною проблемою, незважаючи на те, що цей ефект продемонстровано в кількох видів тварин та окремі випадки у дітей.

Інші дослідники також дійшли висновку, що хіноліни слід вважати протипоказаними при вагітності, оскільки зазвичай доступні безпечніші альтернативи.

FDA додає застереження щодо всіх фторхінолонів відносно потенційного ризику несприятливих ефектів із залученням сухожиль, м’язів, суглобів, нервів, центральної нервової системи. Фторхінолони слід залишити для випадків без альтернативних варіантів лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження, результати якого були опубліковані у 1986 році, не виявило у щурів та кролів вроджених вад розвитку, індукованих високими дозами офлоксацину. Аналогічно не спостерігали тератогенності у вагітних щурів та кролів на фоні 11-кратних доз від максимальної рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла (або 4-кратна від максимальної рекомендованої для людини дози). Ці дози були фетотоксичними, викликаючи зменшення ваги новонароджених, підвищення смертності і тільки у щурів відмічали скелетні варіації. У щурів 5-кратні максимальній рекомендованій для людині дози не спричиняли несприятливих наслідків для пізнього розвитку плода, пологів, лактації, виживання та розвитку новонароджених.

Інформація щодо впливу на плід:

Дослідження, яке вивчало фармакокінетику офлоксацину охопило 20 вагітних жінок в терміні 19-25 тижнів (в середньому – 22,2 тижнів), яких скерували на переривання вагітності, оскільки у плодів діагностували β-таласемію. Перед перериванням жінки отримали офлоксацину 400 мг внутрішньовенно кожні 12 годин. Концентрація в сироватці та амніотичній рідині визначалась одночасно на 6-й, 10-й і 12-й годинах після дози. Середня концентрація в сироватці в ці терміни становила 0,68, 0,21 і 0,07 мкг/мл, відповідно, а в амніотичній рідині – 0,25, 0,15 і 0,13 мкг/мл, відповідно. Співвідношення амніотична рідина:сироватка матері склало 0,37, 1,71 та 1,86 відповідно.

Дослідження 2005 року визначило кількість 3 фторхінолонів (ципрофлоксацину, офлоксацину, левофлоксацину), які проникають через перфузовану плаценту людини. Ця кількість була не великою: 3,2%, 3,7% і 3,9%, відповідно.

Проспективне дослідження від європейської мережі тератологічних служб (European Network of Teratology Information Services (ENTIS) проаналізувало 549 вагітностей з впливом фторхінолонів, з них 93 – офлоксацину (1996 рік). До аналізу включили дані інших 116 проспективних та 25 ретроспективних випадків впливу антибіотиків.

Щодо 549 випадків: 509 отримували лікування в І триместрі, 22 – після І триместру, 18 – термін впливу невідомий. Середній термін вагітності народжених живими дітей становив 39,4 тижні, середня вага новонароджених – 3302 грами, ріст – 50,3 см, окружність голови – 34,9 см. Результати 549 вагітностей були наступними: 1) 415 народжених живими (390 з впливом в І триместрі), з них 356 доношені (1 двійня), 15 недоношені, 6 були малими для гестаційного віку (затримка внутрішньо-утробного розвитку, <10 перцентиля), у 20 діагностовано вроджені вади розвитку (19 з впливом в І триместі; 4,9% в групі з впливом в І триместрі), 18 дітей мали постнатальні розлади (не пов’язані ні з недоношеністю, ні з низькою вагою, ані з вродженими вадами). Інші 135 вагітностей: 56 самовільних переривань або завмерлих вагітностей (1 плід з мальформаціями) та 79 медичних абортів (4 плоди з мальформаціями). Інформація про всі 116 випадків проспективного спостереження з пренатальним впливом ципрофлоксацину були отримані з реєстру виробника. Серед них повідомлено наступні результати: 91 народжена живою дитина, з них 6 з вродженими вадами; 15 перервані (без вроджених вад); 10 спонтанних переривань (1 ембріон з акардією, відсутні дані про можливого близнюка). Таким чином, серед 666 випадків з відомим результатом у 32 (4,8%) ембріонів, плодів чи новонароджених зареєстровано вроджені вади розвитку. Автори дійшли висновку, що частота 4,8% не перевищує загально популяційного рівня. Аналіз 25 ретроспективних повідомлень про немовлят з вродженими вадами, які зазнали пренатального впливу фторхінолонів не виявив специфічного паттерну великих вроджених вад розвитку.

Вроджені вади у 7 немовлят, за якими проспективно спостерігали (відсутні випадки з впливом офлоксацину серед ретроспективних випадків), всі з впливом в І триместрі були наступними: мієломенінгоцеле, гідроцефалія; уретеростеноз; крипторхізм; гіпоспадія; пахова грижа лівобічна; двобічна дисплазія кульшових суглобів; невеликий дефект міжпередсердної перетинки.

Автори вищенаведеного дослідження дійшли висновку, що пренатальний вплив хінолінів не є показом до переривання вагітності, але цю групу антибактеріальних препаратів слід вважати протипоказаною в період вагітності, оскільки, зазвичай, більш безпечні альтернативи доступні. Виходячи зі своїх власних та раніше опублікованих даних вони в подальшому рекомендували сфокусувати наступні дослідження з цими препаратами на вадах із залученням передньої черевної стінки, сечостатевої системи і редукційні вади кінцівок.

Проспективне мультицентрове дослідження 1998 року повідомило результати вагітностей 200 жінок з впливом фторхінолонів, в порівнянні з 200 жінками відповідної контрольної групи. Основну групу склали вагітні, які звернулись в одну з чотирьох тератологічних інформаційних служб через стурбованість у зв’язку з прийомом фторхінолонів. Нижче наводиться назва препарату, а в дужках кількість випадків і добова доза: ципрофлоксацин (N=105; 500-1000 мг), норфлоксацин (N=93; 400-800 мг), офлоксацин (N=2; 200-400 мг). Найчастішими показами для призначення лікування були інфекції сечової (69,4%) та респіраторної (24%) систем. Менша кількість народжених живими в групі з впливом фторхінолонів (173 проти 188, р=0,02) пояснюється більшою кількістю спонтанних абортів (18 проти 10) та індукованих абортів (9 проти 2). Не виявлено різниці між групами щодо частоти передчасних пологів, дистресу плода, методу проведення пологів, низької ваги новонароджених (< 2500 грам), ваги при народженні. Серед народжених живими, які зазнали впливу в період органогенезу великі вади діагностували у 3 з 133, а в контрольній групі – у 5 з 188. Це були наступні вроджені вади: в основній групі два випадки дефекту міжшлуночкової перетинки і один випадок відкритої артеріальної протоки, а в контрольній групі – два випадки дефекту міжшлуночкової перетинки, один дефект міжпередсердної перетинки із стенозом легеневої артерії, 1 гіпоспадія, 1 вивих стегна. Також не виявлено різниці між дітьми щодо розвитку великих моторних навичок (кістково-м’язова система: піднімання, сидіння, повзання, стояння, хода), визначених за шкалою Денвер (Denver Developmental Scale).

Німецьке проспективне дослідження, яке охопило жінок з впливом фторхінолонів в І триместрі, не виявило підвищення частоти великих вроджених вад у дітей жінок, які приймали офлоксацин (4/137; частота 2,9%; 95% ДІ 0,8-7,3).

Застосування препарату під час вигодовування:

При появі препарату на ринку його не рекомендували призначати в період грудного вигодовування через потенційну артропатію, виходячи з даних від експериментальних тварин та значну токсичність у немовлят. При застосуванні деяких хінолонів при надмірному сонячному опроміненні/ультрафіолетовому відзначали фототоксичність. Наприклад, у мишей з хронічним впливом деяких хінолінів (наприклад, ломефлоксацину) та періодичном впливом ультрафіолетового опромінення відзначали добре диференційовані плоско клітинні карциноми шкіри, але досліджень карциногенності ципрофлоксацину в такий спосіб не проводилось.

Офлоксацин проникає до грудного молока в концентрації приблизно на рівні показника в сироватці матері. За даними виробника після одноразової дози 200 мг концентрація офлоксацину в грудному молоці та сироватці. 10 жінок в період лактації отримали пероральні дози офлоксацину по 400 мг. Було зібрано одночасно 6 зразків сироватки і грудного молока через 2 та 24 години після третьої дози препарату. Середній пік в сироватці (2,45 мкг/мл) наступав через 2 години і неухильно знижувався до 0,03 мкг/мл через 24 години. Концентрація в молоці аналогічно досягала піку через 2 години (2,41 мкг/мл) і знижувалась через 24 години до 0,05 мкг/мл. Середнє співвідношення молоко:сироватка коливалось від 0,98 до 1,66 і було найвищим через 24 години після дози.

У 2001 Американська академія педіатрії класифікували офлоксацин як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дослідження у щурів, які отримували офлоксацину 72 мг/кг інтраперитонеально протягом 14 днів повідомило про істотне зменшення кількості, життєздатності та рухливості сперматозоїдів. Такий шлях введення препарату не характерний для людини. У чоловіків офлоксацин проникав до сперми через простату та секрет сім’яних міхурців. Не виявлено несприятливого впливу на рухливість сперматозоїдів. Дослідження in vitro з культурою сперматозоїдів та ембріонів в процедурах допоміжних репродуктивних технологій не виявили несприятливих наслідків офлоксацину, за винятком застосування високих доз, в 100 раз вищих за рекомендовану.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 31.05.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.06.2020 р.