ВІГАБАТРІН

Група/призначення:

Протисудомний засіб. Це незворотний інгібітор амінотрансферази ГАМК (гама-аміномасляної кислоти). ГАМК – найпоширеніший гальмівний нейромедіатор центральної нервової системи. Підвищення концентрації в головному мозку ГАМК після призначення вігабатріну пригнічує поширення аномальних розрядів, тим самим зменшуючи судомну активність. Теперішній препарат містить рацемічну суміш енантіомерів*, однакові частини R та S форм. Тільки S-енантіомер є фармакологічно активним.

Альтернативні назви / синоніми:

Сабріл, вініл-GABA (ГАМК).

Діюча речовина: вігабатрін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування вігабатріну при вагітності у людини обмежений. Хоча описані і несприятливі результати, препарат завжди поєднували з антиепілептичними препаратами першого покоління, які викликають структурні аномалії та токсично впливають на розвиток плода. Частка вігабатріну в цій токсичності не визначена. Оскільки препарат може спричиняти втрату зору, незворотну у великого відсотку пацієнтів, він тримається в резерві для стійких випадків. У 6 дітей з пренатальним впливом препарату не виявили аномалій зору.

Якщо вагітність наступає на фоні лікування вігабатріном або жінці призначають цей препарат при вагітності, її слід інформувати при ризик токсичного впливу на розвиток. Більше того, виходячи з даних від експериментальних тварин жінка, яка лікується вігабатріном повинна приймати фолієву кислоту, як і у випадку з іншими антиконвульсантами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів, кролів, мишей. У щурів при введенні в період органогенезу доза, яка не викликала токсичності у ембріонів/плодів становила приблизно 0,2 від максимальної рекомендованої для людини 3 г/день, виходячи з площі поверхні тіла. Вищі дози призводили до зниження ваги тіла та підвищення частоти анатомічних варіацій у плода. При введенні на пізніх термінах вагітності та до відлучення від матері дози ≥0,2 від максимальної рекомендованої для людини викликали тривалі нейрогістологічні (вакуолізація гіпокампу) та нейроповедінкові (конвульсії) аномалії у потомства. Доза, яка не викликала нейротоксичних ефектів не була встановлена.

У кролів в період органогенезу дози, вищі від таких, що не призводять до несприятливих ефектів – приблизно 0,5 від максимальної рекомендованої для людини – асоціювались з підвищенням частоти вроджених вад розвитку (орофаціальних розщілин) та ембріо-фетальної загибелі.

В дослідженні з призначенням одноразової інтраперитонеальної дози мишам в період органогенезу спостерігали підвищення частоти мальформацій (включно з розщілиною піднебіння). В іншому дослідженні препарат вводився в ранньому постнатальному періоді (4-65 днів) молодим щурам, що призводило до нейроповедінкових (конвульсії, нейромоторне ураження, труднощі в навчанні) та нейрогістопатологічних (вакуолізація головного мозку, зниження мієлінізації, дисплазія сітківки) аномалій. Ранній постнатальний період у щурів, як вважається, відповідає пізнім термінам вагітності у людини щодо розвитку головного мозку. Доза, яка не призводила до нейротоксичності у неповнолітніх щурів асоціювалась з AUC* на рівні <1/30 у педіатричних пацієнтів, які отримували пероральну дозу 50 мг/кг

Дослідження 2001 року у мишей, які отримували одноразову дозу інтраперитонеально в період органогенезу з вимірюванням концентрації амінокислот повідомляє, що при порівнянні з контрольною групою концентрація метіоніну найбільше змінювалась у матері, в плаценті та в плоді. Автори бездоказово припустили, що дефіцит метіоніну може бути можливим тератогенним механізмом.

Дослідження 2010 року у мишей вивчало вплив вігабатріну на результати вагітностей та концентрацію фолатів і вітаміну В12 в плазмі матері. Мишам вводили одноразову дозу 450 мг/кг на пізніх термінах вагітності. За 12 годин рівні обох вітамінів у матерів суттєво знижувались. Плодів обстежували через 1-3 дні після дози і виявили істотну частоту загибелі плодів, абортів, затримки внутрішньоутробного розвитку, скелетної гіпоплазії. Коли мишам вводили фолієву кислоту перед вігабатріном не відзначали самовільних абортів, плоди мали кращу вагу тіла та нижчий рівень затримки внутрішньоутробного розвитку. Оскільки вищенаведена доза вігабатріну була токсичною для матері, дослідження повторили з нетоксичним рівнем дози 350 мг/кг. Ця доза також призводила до істотного підвищення частоти втрати плодів та затримки внутрішньоутробного розвитку.

Дослідження карциногенезу та мутагенезу були негативними. Не виявлено впливу на фертильність у самців та самок щурів.

Чотири властивості вігабатріну припускають, що він проникає через плаценту людини, але одна робить цей трансфер обмеженим. Ці властивості наступні: низька молекулярна вага, низький метаболізм, відсутність зв’язування з білками плазми, відносно довгий період напіврозпаду, а гідрофільність обмежує трансфер.

Дослідження 1992 року з ізольованою перфузованою плацентою людини виявило низький трансфер від матері до плода. Також низький трансфер був підтверджений у 1998 році у двох пацієнток. Співвідношення концентрації пуповинна вена : плазма матері становив <1 для активного енантіомеру.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень. Повідомлення 1994 року описало результати 13 вагітностей, при яких жінок лікували антиконвульсантами, одна з них отримувала вігабатрін (3500 мг/день) та карбамазепін (800 мг/день). Новонароджений хлопчик мав коронарну гіпоспадію, широке впале перенісся, телекант, готичне піднебіння, виступаючі вуха, монголоїдний розріз очей, малі очні щілини, діастаз прямого м’язу живота, трошки заглибокі згинальні складки долонь, двобічну клинодактилію 4-го пальця, гіпертелоризм сосків. Вплив вігабатріну на формування будь–якого з цих дефектів невідомий. Однак, при першій вагітності мама приймала карбамазепін і народила дитину з гіпоспадією.

Рев’ю 1996 року наводить інформацію про ряд вагітностей з постмаркетингового досвіду з впливом вігабатріну >80. Результати цих вагітностей (за винятком 5 абортів) наступні: спонтанні аборти (10%), нормальні новонароджені (72%), аномальні (18%, без уточнення). Всі випадки включали політерапію, специфічного паттерну вроджених вад не виявили.

Когортне дослідження 1998 року повідомляє про результати вагітностей жінок, яким лікарі загальної практики в Англії виписали 1 з 34 нових препаратів. Інформацію отримували шляхом опитування лікарів через місяць  після передбачуваних пологів. Вважають, що при 831 (78%) вагітності новий препарат приймався в І триместрі. Виявлено 14 вроджених вад (2,5%) серед 557 одноплідних вагітностей (10 двієнь). Окрім того, в обох абортованих плодів виявили вроджені вади розвитку. Однак, тільки невелика кількість абортусів була обстежена. Вігабатрін приймався при 76 вагітностях в І триместрі з наступними результатами: 18 самовільних переривань, 11 медичних абортів, 45 нормальних новонароджених (8 недоношених). Вроджені вади розвитку виявили у 2 доношених новонароджених: скривлена велика гомілкова кістка, гіпертонус (також вплив вальпроату, карбамазепіну, клобазаму); потилична плагіоцефалія, передчасне злиття лямбдоїдного шва, вивих кульшових суглобів (також вплив фенітоїну та фолієвої кислоти). Дослідження не було чутливим до ідентифікації малих аномалій розвитку та великих вад з пізнім початком через термін проведення опитування.

У 1997 році повідомили про новонародженого хлопчика з впливом вігабатріну та наступними вродженими вадами розвитку: двобічна анофтальмія, зворотне розміщення органів, лівий ізомеризм, єдиний шлуночок, інфундибулярний стеноз (легеневої артерії), агенезія мозолистого тіла, збільшення ІІІ шлуночка, двобічна клишоногість. Мама, незаміжня 23-річна жінка, мала важку розумову відсталість, вона щодня приймала вігабатрін (1000 мг), карбамазепін (800 мг), дексаметазон (0,75 мг) протягом вагітності. Показники новонародженого: вага 2360 грам, ріст 44 см, нормальний каріотип (46,ХУ). Причина цих вад невідома, генетичний дефект або мультифакторіальне успадкування не можна виключити.

Коротке повідомлення 2003 року описало результат вагітності 32-річної жінки з епілепсією та трансплантацією печінки і нирок з приводу первинної гіпероксалурії І типу (оксалоз). Вона приймала (добова доза) преднізолон (5 мг), вігабатрін (1000 мг), вальпроат натрію (2000 мг), фолієву кислоту (5 мг) протягом вагітності. На 20 тижні вагітності при ультразвуковому обстеженні діагностовано поодиноку пупкову артерію та клишоногість. На 22 тижні додали лабеталол з приводу гіпертензії. Через затримку розвитку плода та погіршення прееклампсії на 34 тижні вагітності шляхом кесаревого розтину народилась дівчинка вагою 1280 грам, оцінкою за шкалою Апгар 5, 6 та 9 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. Крім двобічної клишоногості у немовляти були помірні дизморфні ознаки, що припускало вальпроєву ембріопатію (фетальний вальпроєвий синдром), проте деталі не наводились. У 5-місячному скорегованому віці запідозрили слабку фіксацію погляду, а нейросонографія виявила помірне розширення шлуночків, хоча розвиток дитини був нормальним у віці 5,5 місяців. Автори без наведення доказів припустили, що затримка розвитку зорового аналізатора могла бути обумовлена вігабатріном.

Оскільки індуковані вігабатріном дефекти полів зору є важливим питанням безпеки цього препарату, позаяк він асоціюється з індукцією концентричних дефектів полів зору в 30% пацієнтів, повідомлення 2005 року інформувало про обстеження двох дітей з пренатальним впливом препарату. В першому випадку мама приймала вігабатрін в дозі 1 грам/день та карбамазепін до 22 тижня вагітності, коли дозу вігабатріну почали повільно знижувати (загальна доза при вагітності 190 грам). Обстеження у віці 7,75 років життя виявило ретрогнатію, неправильне розміщення зубів на нижній щелепі, великі виступаючі вуха. Однак, результати візуального та офтальмологічного обстеження були нормальними. В другому випадку мама приймала карбамазепін та вальпроат до 16 тижня, коли додали вігабатрін через резистентні судоми (загальна доза при вагітності становила 370 грам). У хлопчика з’явились судоми у віці 4,67 років життя. У 5 років психомоторний розвиток видавався уповільненим і було вирішено, що в дитини помірна затримка розумового розвитку. У віці 6,83 років множинні великі та малі аномалії були очевидними, можливо, внаслідок впливу карбамазепіну та вальпроату, але не було виявлено ознак аномалій зору чи розвитку очей. В іншому дослідженні, опублікованому у 2009 році 4 дітей трьох матерів, двоє з яких з пренатальним впливом вігабатріну, мали втрату полів зору внаслідок цього впливу. Діти віком 7-16 років мали нормальні поля зору та товщину шару нервового волокна сітківки.

Реєстр вагітностей з вживанням ламотриджину, заснований виробником у 1997 році, закритий у 2010 році (Lamotrigine Pregnancy Registry) наводить результати 12 вагітностей, за якими спостерігали проспективно, з впливом вігабатріну або ламотриджину, з або без інших антиконвульсантів, 11 з впливом в І триместрі: 10 народжених живими без вроджених вад та 1 медичний аборт. В одному випадку вплив відбувався в ІІ/ІІІ триместрах з народженням здорової дитини.

Застосування препарату під час вигодовування:

Вігабатрін проникає до грудного молока, згідно з двома описаними випадками. Дві жінки приймали вігабатрін на 7 день після пологів (1000 мг двічі на день), співвідношення до дози молоко: плазма було <1. Таке саме співвідношення було в однієї жінки через 3 та 6 годин після дози. Підраховано, що немовля на грудному вигодовуванні отримає 1% від материнської дози, скоригованої на вагу, активного енантіомера та 3,6% – неактивного. Такий вплив не є клінічно значимим. Однак, зразки молока відбирали до початку продукції найбільшої кількості зрілого молока (приблизно 14 днів).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату вігабатрін не викликає несприятливого впливу на фертильність у самців та самок щурів на фоні половини максимальної рекомендованої для людини дози, виходячи з площі поверхні тіла для дорослих з рефрактерною комплексною парціальною епілепсією. Підвищення рівня ГАМК внаслідок терапії вігабатрином у самок щурів пригнічує підйом рівня лютеїнізуючого гормону, запобігає овуляції, знижує сексуальну поведінку. Подібні дослідження у жінок не проводились.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.05.2019 р.