СЕРТРАЛІН

Група/призначення:

Антидепресанти. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Покази до призначення: великі депресивні епізоди, панічні розлади з або без агорафобії (страх відкритого простору та натовпу), обесивно-компульсивні розлади, посттравматичні стресові розлади, соціальна фобія (соціальний тривожний розлад).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну — сучасні антидепресанти третього покоління, що відрізняються ефективністю і мінімумом можливих побічних ефектів. Тривалість курсу лікування складає щонайменше шість місяців. Саме стільки часу потрібно в середньому для повного придушення симптомів депресивного розладу. Механізм дії СІЗЗС – інгібування зворотного захоплення (reuptake) серотоніну, що призводить до збільшення кількості серотоніну в синаптичній щілині. Крім того, вони мають вторинні фармакологічні якості, які проявляються в меншій мірі, а саме: інгібування зворотного захоплення норадреналіну та дофаміну, пряма стимуляція серотонінових 5-HT_2С-рецепторів, інгібування мускарінових холінорецепторів. Кожний окремий препарат цієї групи має індивідуальні вторинні властивості.

Інші препарати цієї групи: есциталопрам, флуоксетин, пароксетин, циталопрам, флувоксамін.

Альтернативні назви / синоніми:

Золофт, сертралофт, А-депресин, адьювін, асентра, депралін, залок, серліфт, сертралін-апо, сертралюкс, солотік, стимулотон.

Діюча речовина: сертралін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини передбачають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані, отримані в експериментах на тваринах та інформація про застосування у людини, не передбачають підвищеного ризику розвитку вроджених вад. Сертралін не відноситься до великих тератогенів для людини. Однак, вживання препаратів цієї групи в пізніх термінах вагітності асоціюється з певними порушеннями, а саме: самовільними викиднями, низькою вагою при народженні, передчасними пологами, неонатальним серотоніновим синдромом¹, синдромом відміни, можливими тривалими нейроповедінковими порушеннями в неонатальному періоді, респіраторним дистресом, персистуючою легеневою гіпертензією, руховими розладами, гастроінтестинальними ознаками. Згідно з результатами байесівського аналізу з використанням розширеної бази даних Американського національного дослідження щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study, NBDPS) сертралін є найчастіше вживаним препаратом цієї групи і не асоціюється з вадами розвитку, на відміну від інших препаратів з цієї групи.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату сертралін знижує фертильність у самців та самок щурів при дозі 80 мг/кг/день. Така доза в 20 разів перевищує рекомендовану для людини, виходячи з розрахунку мг/м². Аналогічна доза у щурів та кролів не викликала зростання частоти вроджених вад, хоча спричиняла затримку оссифікації та материнську токсичність. Інструкція до препарату також інформує, що п’ятикратне збільшення рекомендованої для людини дози зменшує виживання плодів (вид експериментальних тварин не вказується). Призначення щурам сертраліну в останні 10 днів вагітності асоціювалося із зростанням смертності та затримкою розвитку щуренят, яких тестували на 5 день життя. Клінічне значення цих знахідок невідоме.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Інгібітори зворотного захоплення серотоніну мають деякі спільні фармакологічні функції, але також мають і відмінності. Вважається кращим кожний препарат розглядати окремо, порівнюючи з іншими з групи.

Проникнення через плаценту.

Молекулярна вага сертраліну передбачає його проникнення через плаценту. При вивченні цього у 2003 році було встановлено, що рівні сертраліну та його метаболіту в пуповинній крові та материнській сироватці складають 0,14-0,66 та 0,14-0,77 відповідно.

Повідомлення про вроджені вади розвитку.

Проспективне дослідження 2003 року оцінювало результати 138 вагітностей, при яких жінки вживали інгібітори зворотного захоплення серотоніну в період вагітності. Це були наступні препарати: флуоксетин (N=73), сертралін (N=36), пароксетин (N=19), циталопрам (N=7), флувоксамін (N=3). Більшість жінок (62%) лікувались протягом вагітності і 95% – в пологах. Ускладнення спостерігали у 28 немовлят, а саме: передчасні пологи (9), аспірація меконієм, потиличний шнур (nuchal cord, обвиття пуповини навколо шиї на 360 градусів), гіпотонія, мала вага. Малу вагу мали 4 немовлят (2,9%), всі з групи флуоксетину, який матері приймали в дозах 40-80 мг/день протягом вагітності. Були виявлені також наступні вроджені вади: хвороба Гіршпрунга в 1 дитини, порожнина прозорої перетинки (cavum septi pellucidi). Достовірність інформації про наявність порожнини прозорої перетинки в одного немовляти є сумнівною, оскільки ця вада майже завжди виявляється у новонароджених і зникає в перші кілька місяців життя.

Популяційне когортне дослідження на основі Данського національного реєстру народжень  (Danish National Birth Registry) виявило 1051 жінку, яка отримала хоча б один рецепт на препарат групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну за період від  1991 до 2003 років в терміні від одного місяця до зачаття в кінці І триместру вагітності. Об’єднані дані для всіх препаратів показали скоригований відносний ризик всіх вроджених вад на рівні 1,34 (95% ДІ 1,0-1,79). Вибірка була занадто малою, щоб розрахувати ризик окремо для кожного препарату. Ще одне дослідження на основі данських реєстрів повідомило про відсутність суттєвої асоціації між вживанням сертраліну при вагітності та загальним числом вроджених вад (співвідношення шансів 1,51, 95% ДІ 0,84-2,69) та вроджених вад серця (співвідношення шансів 2,36, ДІ 95% ДІ 0,97-5,72). Однак, було виявлено статистично суттєву асоціацію з дефектами серцевих перетинок (співвідношення шансів 3,25, 95% ДІ 1,21-8,75). В цьому дослідженні аналізували 259 вагітностей з вживанням сертраліну. Подальше дослідження з використанням цього ж реєстру (можливо і тих самих пацієнток) виявило статистично значиму асоціацію між сертраліном та кардіоваскулярними вадами (співвідношення шансів 3,0, 95% ДІ 1,4-6,4) та вадами серцевих перетинок (співвідношення шансів 3,3, 95% ДІ 1,5-7,5).Наступне данське дослідження з використанням реєстру виявило, що діти жінок, які отримали рецепт на інгібітори зворотного захоплення серотоніну в І триместрі, мали підвищений ризик формування вроджених вад серця і деяких певних вад серця. Дані аналогічні отриманим при аналізі групи жінок, яким виписали рецепти на препарати за 3 і більше місяців до вагітності, але не при вагітності. Автори вважають, що стан матері (захворювання) може бути маркером підвищеного ризику, а не вплив препаратів.Дослідження на основі реєстрів, проведене у Західній Австралії, не виявило зростання частоти вад серця серед дітей жінок, які приймали сертралін в І триместрі (N=908). Було зареєстровано зростання частоти неуточнених вад органів дихання на основі менш, ніж 5 випадків (співвідношення шансів 3,73, 95% ДІ 1,18-11,82).

Фінське дослідження також використало базу даних про виписані рецепти, щоб виявити жінок з передбачуваним впливом препаратів групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну на ранніх термінах вагітності та реєстри вроджених вад розвитку для з’ясування результатів вагітностей. Призначення та вживання сертраліну не  асоціювалося із зростанням частоти вроджених вад серця або інших вад (N=869).  Це дослідження також виявило, що фетальний алкогольний синдром серед дітей, які зазнали при вагітності впливу препаратів групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, зустрічається в 10 раз частіше, ніж в контрольній групі. Відсутність адекватної корекції на прийом інших ліків, алкоголю, тютюну  обмежує інтерпретацію результатів.

Дослідження, проведене в Норвегії, не виявило асоціації між вживанням сертраліну в І триместрі (N=99) та будь-якими вродженими вадами розвитку. Вплив препаратів встановлювався виходячи з анкетування в пренатальному періоді.

Мета-аналіз досліджень щодо впливу при вагітності інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, опублікованих за період 1985-2011 років, не виявив статистично суттєвого зростання частоти вроджених вад в цілому (співвідношення шансів 1,01, 95% ДІ 0,88-1,17 – 6 досліджень) та вроджених вад серця (співвідношення шансів 0,93, 95% ДІ 0,70-1,24 – 5 досліджень).

У 1998 році повідомили результати вагітностей при обстеженні, яке проводилось шляхом опитування лікарів загальної практики в Англії щодо жінок, яким було призначено ≥1 медикаменту, який нещодавно на той час з’явився на ринку. В І триместрі сертралін  приймався в 51 випадку. Результати цих вагітностей включали наступне: 1 ектопічна вагітність, 2 спонтанні переривання, 11 медичних абортів, 1 внутрішньоутробна загибель плода, 26 доношених новонароджених, 2 померлі новонароджені, 8 невідомих результатів. Зареєстровані 2 вроджені вади розвитку: вроджений стридор та вада шлунково-кишкового тракту (ентерогенна киста).

Когортне дослідження 2014 року, яке використовувало проспективно отриману інформацію з  британського реєстру загальної практики (British general practitioner database), вивчало асоціацію між інгібіторами зворотного захоплення серотоніну в І триместрі та вродженими вадами. Повідомлено про асоціацію між сертраліном та вадами розвитку органів дихання, коли в якості контролю використали вагітних жінок, які не страждають депресією (співвідношення шансів 4,04, 95% ДІ 1,00-16,27). Коли ж в якості контролю використали групу жінок з нелікованою депресією, ризик знизився і перестав бути статистично суттєвим. Також не виявлено зв’язку з іншими вадами розвитку в групі жінок як з депресією, так і без.

Ще одне дослідження на основі британського реєстру загальної практики виявило 28 немовлят, які в І триместрі зазнали впливу сертраліну. В цій групі не спостерігали зростання частоти вроджених вад. При наступному дослідженні виявлено 36 вагітностей з впливом сертраліну, за якими проспективно спостерігали. Частота вроджених вад відповідала популяційній.

Одне з клінічних повідомлень описує проспективне спостереження за 147 вагітними, які звернулись в тератологічну інформаційну службу з приводу лікування сертраліном.  Частота вроджених вад в цій групі була на рівні зареєстрованої в контрольній (без вживання препарату). Інформацію про результати вагітностей отримували від самих жінок. Через кілька років ця ж тератологічна служба повідомила про одну дитину з килою стравохідного отвору діафрагми серед 61 випадку вживання сертраліну при вагітності (надійність інформації невідома).

В окремому дослідженні 1999 року не виявлено зростання вроджених вад в порівнянні з контрольною групою у 112 новонароджених , мами яких вживали при вагітності сертралін. Частота вроджених вад в основній та контрольній групах склала 3,8 проти 1,9% відповідно. Немовлята, що зазнали впливу сертраліну в ІІІ триместрі, були частіше недоношеними та потребували спеціальної неонатальної допомоги.

Дослідження на основі даних Американської федеральної системи медичної допомоги малозабезпеченим (US Medicaid) повідомляє про відсутність зростання частоти будь-яких вроджених вад розвитку серця, обструкції вихідного тракту правого шлуночка, дефекту міжшлуночкової перетинки, асоційованих з лікуванням сертраліном в І триместрі, з корекцією на захворювання вагітної.

База даних страхових служб Квебеку (Канада) містить інформацію про жінок, в яких за рік до вагітності  діагностовано депресію та тривожні розлади і частина з яких отримала рецепти на антидепресанти в І триместрі вагітності. Виявлено 366 вагітних, які, ймовірно, приймали сертралін, 1963 – інші інгібітори зворотного захоплення серотоніну, 1296 – інші антидепресанти. Контрольну групу склали 14868 вагітностей без призначених антидепресантів. Повідомляється про зв’язок сертраліну з підвищенням частоти дефектів серцевих перетинок (співвідношення шансів 1,34, 95% ДІ 1,02-1,76, N=9) та краніосиностозом (співвідношення шансів 2,03, 95% ДІ 1,09-3,75, N=3). Проводилась корекція на вік матері, соціальні умови, гіпертензію, діабет, астму, прийом інших медикаментів. Проте невідомо, чи була в жінок депресія при вагітності, не було зроблено коригування на вагу, куріння, заборонені ліки, алкоголь. Центри з контролю та профілактики захворювань (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) проводили дослідження випадок-контроль і повідомили про статистично суттєву асоціацію між сертраліном та аненцефалією (співвідношення шансів 3,2, 95% ДІ 1,1-9,3).

Дослідження випадок-контроль, проведене епідеміологічним центром Slone (The Slone Epidemiology Center, Boston University) порівнювало дітей з та без вроджених вад розвитку, матері яких вживали антидепресанти. Виявлено асоціації між сертраліном та омфалоцеле (співвідношення шансів 5,7, 95% ДІ 1,6-20,7), дефектами серцевих перетинок (співвідношення шансів 2,0, 95% ДІ 1,2-4,0), редукційними вадами кінцівок (співвідношення шансів 3,9, 95% ДІ 1,1-13,5), атрезією анусу (співвідношення шансів 4,4, 95% ДІ 1,2-16). Проте авторами не  виключена випадковість таких асоціацій.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Register) не виявив статистично суттєвого зростання частоти вроджених вад серця у 3297 новонароджених, матері яких приймали сертралін при вагітності.

Описано випадок лікування сертраліном від депресії та булемії до вагітності та перші 5 тижнів вагітності жінки віком 24 років. При ультразвуковому дослідженні виявлено плід з аненцефалією та дефектом передньої черевної стінки. Після переривання вагітності цитогенетичне обстеження плода виявило трисомію 18. Оскільки трисомія 18 має свою популяційну частоту, то видається малоймовірним, що вживання сертраліну могло призвести до такого результату.

В грудні 1995 року FDA отримала повідомлення про 15 різних вроджених вад внаслідок впливу сертраліну при вагітності.

У 1995 році надійшла інформація про жінку з повторними депресіями, яка лікувалась сертраліном до та під час вагітності в дозі 100 мг/день та нортриптиліном (трициклічний антидепресант) в дозі 125 мг/день. Спроби відмінити препарати у І та ІІ триместрах не були успішними. Народилась здорова дитина з нормальним розвитком також у віці 3 місяців.

У 1998 році опублікували результати  проспективного спостереження за 267 вагітними, які приймали в І триместрі один або більше препаратів групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Це були наступні препарати: флувоксамін (N=26), пароксетин (N=97), сертралін (N=147). В контрольну групу увійшло 267 жінок, які приймали нетератогенні препарати. В більшості випадків результати вагітностей визначали через 6-9 місяців після пологів. Не виявлено суттєвої різниці у кількості народжених живими, спонтанних та медичних абортів, мертвонароджень, великих вроджених вад, ваги та гестаційного віку новонароджених. В обох групах виявлено по 9 вроджених вад розвитку (не уточнюються). Результати однакові у жінок, які приймали антидепресанти протягом вагітності, та тих, що приймали їх тільки в І триместрі. Всі жінки основної групи приймали препарати в період органогенезу.

Результати байесівського аналізу з використанням розширеної бази даних американського національного дослідження щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study, NBDPS) з 10 штатів, із залученням 17952 матерів немовлят з вродженими вадами розвитку та 9857 без вроджених вад, які народилися за період з 1997 до 2009 років, опубліковано у 2015 році. Проаналізовано вплив циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, пароксетину, сертраліну при вживанні за місяць до та до 3 місяця вагітності. Дані скориговані за етнічною належністю матері, освітою, курінням та вагою до вагітності (ожирінням). За даними літератури 14 категорій вроджених вад розвитку асоціюють з інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. Завданням даного дослідження було з’ясувати, чи ця інформація підтверджуються даними NBDPS. NBDPS містить інформацію про 30 категорій великих вроджених вад розвитку. Були розглянуті наступні з них згідно з МКХ-9: дефекти нервової трубки (740-742.0), аненцефалія (740), всі дефекти перетинок (745), дефект міжшлункової перетинки (745.4), обструкція вихідного тракту правого шлуночка (746-746.1), розщілина піднебіння (749), розщілина губи з або без розщілини піднебіння (749.2-749.4), атрезія стравоходу (750.3), атрезія анусу (751.23-751.24), гіпоспадія (752.6), редукційні вади кінцівок (755.2), краніосиностоз (756), гастрошиз (756.71), омфалоцеле (756.70). Деякі вади не були включені, як наприклад полікистоз нирок, бо реєстр NBDPS не містить таких даних. Всі 38009 жінок, які народили в період між 1997 та 2009 роками, були опитані  NBDPS. З аналізу виключили жінок з діабетом (N=719), з вживанням відомих тератогенів (N=65) та жінок з депресією, тривожними станами, біполярним та обесивно-компульсивним розладами, які не лікувалися антидепресантами (N=30). Після виключення вроджених вад, які не асоціюються з вживанням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, остаточний аналіз охопив 17293 випадки впливу препаратів, з них: 659 випадків вживання циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, пароксетину чи сертраліну, 9559 випадків з контрольної групи (препарати не вживалися) та 298 випадків контрольної групи, де приймався тільки один з препаратів цієї групи.  Згідно з отриманими даними, найчастіше вживався сертралін  – приблизно 40% жінок з групи контролю, які повідомили про прийом інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. При порівнянні вживання препаратів не виявлено різниці в розподілі жінок за віком, за винятком сертраліну, яким частіше лікувалися старші жінки. Щодо циталопраму та есциталопрау, то їх почали вживати з 2000 та 2002 років відповідно і споживання його зростає, на відміну від флуоксетину, рівень вживання якого знижується, правда, не так швидко, як пароксетину; рівень вживання сертраліну є відносно незмінним. Аналіз не виявив асоціації між вживанням мамою циталопраму або есциталопраму   в якості монотерапії з вродженими вадами, за винятком граничної асоціації між  циталопрамом та дефектами нервової трубки. Щодо флуоксетину, показана асоціація з дефектом міжшлуночкової перетинки, обструкцією виходу правого шлуночка та краніосиностозом. Пароксетин асоціюється з 5 вродженими вадами: аненцефалією, дефектом міжпередсердної перетинки, обструкцією виходу правого шлуночка, гастрошизом та омфалоцеле. Сертралін, найчастіше вживаний препарат цієї групи, не асоціюється з вищенаведеними вадами розвитку. Обмеженням даного дослідження є не врахування даних про захворювання матері, що видається важливим. Переваги даного аналізу над проведеними раніше: інформація базується на опитуванні жінок, а не на факті виписаних рецептів, оскільки 30% жінок припиняють прийом препаратів після встановлення вагітності, а це неможливо з’ясувати при аналізі вже виписаних рецептів.

Асоціація між інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та вродженими вадами серця видається правдоподібною та обґрунтованою з біологічної точки зору, оскільки серотонін відіграє ключову роль в розвитку серця в ембріональному періоді.

Вплив на плід та новонародженого.

Багато повідомлень стосується несприятливих ефектів у новонароджених, які пренатально зазнали впливу сертраліну та інших інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, включаючи окремі випадки, проспективні дослідження, дослідження випадок-контроль та аналіз великої бази даних ВООЗ щодо побічної дії ліків.

Ці ефекти є наступними: респіраторний дистрес, знервованість, дратівливість, блювання, судоми. Як правило, ці симптоми м’які і зникають через 2 тижні.

У 2005 році були використані дані ВООЗ для аналізу неонатального синдрому відміни інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Було виявлено 93 передбачувані випадки як судом, так і синдрому відміни. Проаналізовано дію наступних препаратів: пароксетин (63), флуоксетин (13), сертралін (9), циталопрам (7). Виявлено, що найвища частота судом та синдрому відміни спостерігається при лікуванні пароксетином в порівнянні з іншими інгібіторами зворотного захоплення серотоніну.

Два спостереження повідомляють про зростання частоти персистуючої легеневої гіпертензії внаслідок антенатального впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, хоча інші дослідження такого ефекту не зазначають.

У липні 2006 року FDA випустив рекомендації (засторогу) для громадської системи охорони здоров’я щодо зв’язку між пренатальним вживанням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та персистуючою легеневою гіпертензією у новонароджених. А в черговому випуску 2011 року щодо безпеки вживання лікарських препаратів (an FDA Drug Safety Communication) відмовились від цього попередження стосовно інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. FDA проголосило, що початкова засторога у 2006 році щодо потенційного ризику базувалась на результатах одного опублікованого дослідження. З того часу суперечливі результати нових досліджень не прояснили наявність ризику виникнення легеневої гіпертензії при вживанні інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Проаналізувавши результати нових досліджень, FDA дійшов висновку, що, враховуючи суперечливість даних різних досліджень, зарано робити будь-який висновок про можливий зв’язок між вживанням цих препаратів при вагітності та легеневою гіпертензією у новонародженого. Після появи цієї заяви FDA міжнародне дослідження на основі аналізу призначень (рецептів) інгібіторів зворотного захоплення серотоніну повідомило про невелике, але статистично суттєве підвищення частоти персистуючої легеневої гіпертензії у новонароджених від жінок, на яких зареєстровані рецепти на ці препарати (2,1, 95% ДІ 1,5-3,0). Співвідношення шансів для сертраліну – 2,3, 95%, ДІ 1,3-4,4.

У 2005 році вивчали факти наявності неонатального синдрому відміни у зв’язку з вживанням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну в пізніх термінах вагітності. Цьому передувала домовленість FDA та виробника про зміни в інструкції щодо неонатального синдрому.  Аналіз окремих випадків (N=18), серій випадків (N=131) та когортних досліджень (N=9) показав, що вживання препаратів в пізніх термінах вагітності викликає загальний ризик 3,0 (95%, ДІ 2,0-4,4) для неонатального синдрому в порівнянні з впливом на ранніх стадіях вагітності. Мова йде про наступні препарати у окремих випадках, серіях випадків, когортних дослідженнях: пароксетин (N=97), флуоксетин (N=18), сертралін (N=16), циталопрам (N=12), венлафаксин (інгібітор зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну) (N=4), флувоксамін (N=2). Типовий неонатальний синдром включав порушення з боку нервової, дихальної та травної систем, які були помірно вираженими і проходили через 2 тижні. Проте в 1 з 313 немовлят виникають серйозні прояви: судоми, дегідратація, надмірна втрата ваги, гіперпірексія, необхідність інтубації. Випадків неонатальної смерті внаслідок синдрому не спостерігали.

Коротке повідомлення 1995 року описує випадок лікування сертраліном 32-річної жінки в дозі 200 мг/день протягом вагітності. Перші 6 тижнів лікування також включало літій (антипсихотичний засіб) та тіоридазин (нейролептик). Через 3 тижні після народження здорового доношеного хлопчика лікування сертраліном в тій же дозі було продовжено. Дитина була на грудному вигодовуванні. Через день після припинення вживання сертраліну у немовляти розвинулись наступні симптоми: збудження, занепокоєння, погани апетит, постійний плач, безсоння. Такий стан тривав 48 годин і поступово зникав за кілька днів. У матері не спостерігали подібних симптомів. Оскільки такі симптоми виникають у дорослих після припинення вживання сертраліну, автори дослідження вважають, що у немовляти був синдром відміни.

В Британській Колумбії Канади проводилось дослідження для з’ясування ризику неонатальних ускладнень від депресії окремо та внаслідок пренатального впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну з використанням даних щодо всіх народжених живими за період від 1998 до 2001 років (N=119547). Порівнювались новонароджені матерів з депресією, які приймали інгібітори зворотного захоплення серотоніну (N=1451), з дітьми матерів з депресією, які не приймали ці препарати (N=14234), та контрольна група дітей здорових жінок (N=92192). В цьому дослідженні аналізували наступні інгібітори зворотного захоплення серотоніну: пароксетин (44,7%), флуоксетин (27,2%), сертралін (25,6%), флувоксамін (4,6%), циталопрам (3,3%). Оцінка схильності (propensity score) була використана в якості проксі-серверу (proxy) важкості материнського захворювання. Проводилось коригування даних за віком матері, вживанням інших призначених медикаментів, кесарським розтином. Не проводилось коригування стосовно вживання заборонених препаратів, алкоголю, тютюну, непризначених медикаментів, харчових добавок. У рамках цього дослідження інгібітори зворотного захоплення серотоніну асоціювались з підвищеним ризиком респіраторного дистресу від 7 до 14% та передчасних пологів – від 6 до 9%. Вага новонародженого <10-го перцентиля частіше спостерігалась у матерів з депресією і незначно змінювалась при терапії інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. З цими препаратами пов’язують збільшення періоду перебування в лікарні на півдня та збільшення частоти таких ускладнень, як проблеми годування,  жовтяниця, судоми.

При порівнянні з використанням оцінки схильності жінок, що приймали і не приймали інгібітори зворотного захоплення серотоніну, виявлено, що лікування цими препаратами асоціювалось тільки з 3% зростанням частоти дітей з низькою вагою та 5% зростанням частоти респіраторного дистресу. Наступне дослідження з використанням цих же даних з додаванням народжених живими до березня 2002 року та коригування на важкість захворювання матерів виявило, що припинення вживання інгібіторів зворотного захоплення серотоніну за 2 тижні до пологів не знижує ризику неонатальних ускладнень.  Автори припустили, що такі ускладнення можуть не бути відображенням токсичності або синдрому відміни. В іншому дослідженні щодо впливу антенатальної депресії на стрес виховання та ризик постнатальної депресії виявлено, що недостатнє лікування інгібіторами зворотного захоплення серотоніну має негативний ефект. Автори підкреслюють необхідність лікування в період ремісії та рекомендують при необхідності збільшувати дози антидепресантів і продовжувати лікування до кінця вагітності.

Когортне дослідження 2006 року виявило, що частота неонатального абстинентного синдрому внаслідок впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну складає 30%. Обстежено 60 дітей, з них 62% (вплив пароксетину), 20% (флуоксетину), 13% (циталопраму). Оцінка проводилась за шкалою Фіннегана (Finnegan score, Modified Finnegan Neonatal Abstinence Score). В 10 дітей спостерігались помірні прояви, у 8– важкі. Доза препарату, яка впливає на розвиток абстинентного синдрому у новонароджених, розрахована тільки для пароксетину: немовлята, які зазнали впливу материнської дози <19 мг/день  не мали проявів, <23  мг/день – помірні прояви, 27 мг/день – виражені прояви синдрому абстиненції.

Дослідження випадок-контроль, проведене центрами контролю та попередження захворювань (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) у 2005 році, повідомило, що вживання будь-якого інгібітора зворотного захоплення серотоніну підвищує ризик аненцефалії, краніосиностозу та омфалоцеле. Автори вважають це дослідження обмеженим малою кількістю дітей в кожній групі вроджених вад (5-7), великою кількістю порівнянь.

Описані симптоми, які виникають у новонароджених від впливу сертраліну або інших інгібіторів зворотного захоплення серотоніну здаються не настільки частими та серйозними, щоб жінка припиняла лікування цими препаратами, якщо вони потрібні при її захворюванні.

Дослідження випадок-контроль з використанням медичних карток повідомило про асоціацію між призначенням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (флуоксетин, пароксетин, сертралін, циталопрам, флувоксамін) та розладами спектру аутизму у дітей. Ці знахідки не були статистично суттєвими при поправці на демографічні дані, включаючи психічне захворювання матері за винятком впливу препаратів в І триместрі (скоригований показник 3,5, 95% ДІ 1,5-7,9). Також не враховувались: вік батька дитини, психічні розлади, вживання тютюну, алкоголю, незаконних наркотиків, наявність в родині інших хворих дітей та відомі причини аутизму.

Когортне дослідження вивчало неврологічний стан дітей, які зазнали впливу, принаймні в ІІІ триместрі, інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (пароксетину, флуоксетину, серталіну) або пароксетину разом з клоназепамом (протисудомний засіб). Спостереження включало 46 пар мати-дитина та 23 здорові, без вживання медикаментів, контрольні пари. В групі з впливом антидепресантів транзиторні неонатальні симптоми спостерігались у 30% немовлят, в контрольній групі – у 9%. Проте не було відмінностей в подальшому розвитку між дітьми з обох груп. Частина немовлят зазнала впливу препарату постнатально при лактації. Подальше дослідження оцінювало інтерналізацію² та екстерналізацію³ поведінки у віці 4-5 років в цій же когорті. Всі матері продовжили прийом препаратів, але групи були скорочені до 22 (вплив препарату) та 14 (контрольні) пар мати-дитина відповідно. Рівні інтерналізації (емоційна реактивність, абстиненція, дратівливість, депресія, занепокоєння) та екстерналізації (увага та агресія) поведінки не відрізнялися в двох групах, коли брались до уваги батьки, вчителі, клінічні показники. Ступінь наявної материнської депресії негативно корилює з відносинами з матір’ю, припускаючи, що її настрій та поведінка впливають на дитину незалежно від впливу препарату при вагітності.

Інші результати вагітностей.

Данський медичний реєстр народжень (Danish Medical Birth Registry) не містить інформацію про статистично значиму різницю частоти самовільного переривання вагітності між групою жінок, які отримали рецепт на сертралін в перші 35 днів вагітності (співвідношення ризиків 1,45, 95% ДІ 1,33-1,58; N=4453) та жінками, які припинили вживання препарату за 3-12 місяців до зачаття (співвідношення ризиків 1,2, 95% ДІ 1,08-1,34; N=2755; р=0,13). Результати коригувалися стосовно віку матері, кількості попередніх самовільних переривань, доходу, рівня освіти.

У 2003 році при одному з досліджень вивчали ефекти інгібіторів зворотного захоплення серотоніну на неврологічний розвиток 31 дитини з середнім віком 12,9 місяців з пренатальним впливом. Це були наступні препарати: сертралін (N=15), пароксетин (N=8), флуоксетин (N=7), флувоксам (N=1). Порівняння проводилось з 13 дітьми віком в середньому 17,7 місяців, матері яких мають депресію, але вирішили не лікуватися при вагітності. Всі матері притримувались здорового способу життя. Препарати впливали на плід в І триместрі в 71% випадків, в ІІІ триместрі – в 74%, протягом вагітності – в 45%. Тривалість грудного вигодовування в основній групі та контрольній склала 6,4 та 8,5 місяців відповідно. 28 жінок (90%) годували дітей, з них 17 з основної групи, які приймали препарати (10 серталін, 4 пароксетин, 3 флуоксетин) та 11 (85%) контрольної групи, 3 з яких приймали сертралін. Не виявлено суттєвої різниці між двома групами за наступними показниками: гестаційний вік при народженні, передчасні пологи, вага та ріст новонароджених та при подальшому спостереженні розподіл за статтю, прибавкою ваги та ростом за перцентилями. 7 немовлят з основної групи (23%) потребували інтенсивної терапії новонароджених (NICU admissions –  Neonatal Intensive-Care Unit Admission of Infants with Very Low Birth Weight) через наступні стани: респіраторний дистрес (6 дітей), аспірація меконієм (4), серцевий шум (1), в той час як в контрольній групі жодного випадку таких ускладнень не виявлено. Наступні обстеження проводили невропатолог, психолог та дизморфолог, якому не повідомляли про статус стосовно вживання препаратів. Оцінка за шкало Апгар на 1та 5 хвилинах була нижчою в основній групі в порівняні з контрольною (7,0 та 8,2 і 8,4 та 9,0 відповідно). В обох групах виявлено по одній великій вродженій ваді: малий асимптоматичний дефект міжшлуночкової перетинки в основній групі та двобічна атрезія слізних протоків, яка потребувала хірургічного лікування (контрольна група). Результати тестів психічного розвитку були подібними в обох групах, але спостерігалась легка затримка психомоторного розвитку, зниження дрібної моторики.

Застосування препарату під час вигодовування:

Сертралін проникає в грудне молоко разом з основними активними метаболітоми (десметилсертралін, норсертралін). В 4 парах мати-дитина проводилось вимірювання співвідношення препарату в молоці та плазмі: 1,93 та 1,64 для сертраліну та N-десметилсертраліну відповідно. Пік концентрації препарату в молоці визначався на 7-10 годині після прийому сертраліну. За повідомленням акушерки з Австралії спостерігали явне зменшення кількості молока після сертраліну, яке подолали за кілька днів шляхом збільшення надходження рідини та частоти годувань.

При дослідженні із залученням 70 пар мати-дитина при лактації виявлено низькі концентрації  сертраліну та його метаболітів в сироватці немовлят, за винятком 2 випадків. В одному з цих 2 випадків науковці запідозрили, що мати давала препарат безпосередньо немовляті, в іншому – у недоношеної дитини з неонатальними серотоніновим синдромом.

У 1995 році жінка з повторною великою депресією приймала сертралін в дозі 100 мг/день та нортриптилін – 125 мг/день при вагітності та лактації. Рівень препарату в сироватці новонародженого та матері вимірювали у віці 3 та 7 тижнів. В крові матері він визначався на рівні 48 та 47 нг/мл, у немовляти – не визначили (концентрація нижча за можливий вимірюваний рівень). У віці 3 тижнів рівні нортриприліну в матері та дитини були наступними: 120 нг/мл та не вимірювані відповідно. Дитина була здоровою у віці 3 місяців.

Коротке повідомлення 1995 року інформує про 32-річну жінку, яка лікувалась сертраліном в дозі 150 мг/день в другій половині вагітності та при лактації.  Після 11 дня вона припинила грудне вигодовування. У здорового немовляти не виявляли несприятливих наслідків ні під час, ні після грудного вигодовування.

4 жінки при лактації отримували сертралін для лікування післяпологової депресії в дозах 50 мг/день (N=2) та 100 мг/день (N=2). В цільній крові дитини та матері визначали рівень 5-гідрокситриптаміну (серотонін; 5 HT) між 9-12 тижнями лікування. Також в плазмі вимірювали рівні сертраліну та десметилсертраліну. 2 дітей (по одній в кожній групі) були на повному грудному вигодовуванні, 2 інші отримували грудне молоко 3-4 рази на день. Вік дітей на момент початку лікування був наступним: 15 днів, 26 днів, 6 місяців, 12 місяців. У немовлят рівні сертраліну та його метаболіту складали <2,5 та 5 нг/мл відповідно, в порівнянні з материнськими 10,3-48,2 та 19,7–64, нг/мл відповідно. Незначні зміни або взагалі їх відсутність виявлені в рівні серотоніну в тромбоцитах немовлят в порівнянні із  значним зниженням у матерів.

Зразки грудного молока збирали у 12 жінок через 4-6 годин після прийому сертраліну протягом 24 годин, додатково від 13 пар мати-дитина через 24 години після дози в сироватці матері та через 2-4 години після годування  в сироватці немовлят. Всі жінки приймали фіксовану дозу сертраліну 25-200 мг/день протягом 14-21 днів. У всіх зразках молока зафіксовано рівень сертраліну в межах 17-173 нг/мл та метаболіту 22-294 нг/мл. Перші 10-20 мл попереднього молока містили половину концентрації сертраліну, щодо метаболіту – заднє молоко. Середнє співвідношення препарату та метаболіту в молоці та плазмі складало 2,3 та 1,4 відповідно. В материнській сироватці визначено наступну концентрацію сертраліну та його метаболіту (при дозі 25-150 мг/день): 9-92 та 15-215 нг/мл відповідно. На противагу цьому, тільки в 3 немовлят виявлено вимірювані кількості 2,7-3,0 нг/мл, в той час як 6 мали вимірювані рівні метаболіту 1,6-10,0 нг/мл. Було вирахувано дози сертраліну та метаболіту, які отримує немовля на грудному вигодовуванні 0,019-0,124 та 0,023-0,181 мг/день відповідно.

В дослідженні 1998 року також визначали дози сертраліну та метаболіту, які отримували 8 немовлят з грудним молоком. Вони складали 0,2-0,3% материнської дози відповідно.  В 4 дітей рівні були нижчі за доступну для вимірювання межу. Всі 8 дітей розвивались без відхилень.

В іншому дослідженні  1998 року вимірювали рівні сертраліну та десметилсертраліну у 9 пар мати-дитина. Рівень в материнській сироватці складав 12-134 та 28-285 нг/мл відповідно. В 6 немовлят рівень сертраліну був нижчий від межі визначення (<2 нг/мл), в одного він не визначався, в іншого – 3 нг/мл. Щодо метаболіту, то в цих 8 дітей рівень був у межах від невизначуваного до 24 нг/мл. Однак, 9 немовля мало рівень сертраліну 64 нг/мл або 55% материнського (117 нг/мл), рівень метаболіту в дитини та матері – 68 та 117 нг/мл відповідно. В цьому випадку мати приймала 100 мг препарату. Проте залишилось невідомим, чому в цьому випадку реєструвались такі високі рівні.

У 2001 році досліджували вплив сертраліну на 5HT зворотне захоплення (5-гідрокситриптамін-серотонін) при лактації в 14 парах мати-дитина. Рівень серотоніну у новонароджених вимірювали до впливу препарату приблизно у віці 17,3 тижнів, та після впливу препарату – у віці 26,3 тижнів. Середні рівні сертраліну та його метаболіту в плазмі матерів складали 30,7 та 45,3 нг/мл відповідно. У матерів сертралін в дозах 25-200 мг/день викликав суттєве зниження (70-96%) рівню серотоніну в цільній крові. На противагу цьому, у немовлят рівень не змінювався: 223,7 та 227,0 нг/мл до та після впливу препарату. Рівні сертраліну та метаболіту в крові немовлят були нижчі від рівня визначення. Дослідники дійшли висновку, що лікування сертраліном при лактації не впливає на периферичний та центральний транспорт серотоніну у немовлят при грудному вигодовуванні.

У 2004 році визначали рівень інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та норепінефрину  в грудному молоці 25 жінок, які годували 26 немовлят.  Жінки приймали наступні препарати: циталопрам (N=9), пароксетин (N=6), сертралін (N=6), флуоксетин (N=1), венлафаксин (N=3). Середня материнська доза сертраліну складала 64 мг/день (50-100 мг/день). Середня концентрація в молоці – 151 нмол/л (97-230 нмол/л), тобто, теоретично максимальна доза для дитини складала 0,9% материнської. Сертралін не визначався в сироватці дітей. Також не зареєстровано несприятливих наслідків материнського лікування у немовлят на грудному вигодовуванні.

У 1999 році огляд вживання інгібіторів зворотного захоплення серотоніну дійшов висновку, що, якщо жінка потребує лікування з приводу післяпологової депресії, стану, який потребує швидкого ефекту від антидепресантів, то користь від лікування переважає над ризиком для немовляти. Однак, на сьогодні невідомі довгострокові нейроповедінкові наслідки для дітей від лікування мамою в період лактації. Тобто, такі несприятливі наслідки не спостерігалися, але це потребує поглибленого дообстеження. Тому не слід відкидати  припинення або зменшення частоти грудного годування. Уникнення годування протягом 4 годин після прийому препарату зменшить вплив на немовля. Проте ефективність такої стратегії знижується через довгий період напіввиведення всіх препаратів цієї групи.

Американська академія відносить інгібітори зворотного захоплення серотоніну до препаратів, вплив яких при лактації невідомий, але викликає стурбованість.Дослідження 2010 року з використанням даних від експериментальних тварин та людини з’ясувало, що порушення балансу серотоніну ослаблює лактацію.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну дуже часто призначаються. Датська база даних повідомляє, що їх приймали майбутні батьки [чоловіки] за 6 місяців до запліднення – 13,6 на 1000. Якщо врахувати, що сперматогенез триває приблизно 74 дні, ці чоловіки стали батьками понад 300 дітей. Наслідки такого батьківського впливу на результати вагітностей достеменно невідомі, це буде завданням наступних досліджень.

Кілька випадків галактореї асоціюють з сертраліном. Такий побічний ефект також відзначають при вживанні інших психотропних препаратів. Інгібітори зворотного захоплення серотоніну також можуть зменшувати лібідо та пригнічувати еякуляцію. Сертралін та пароксетин застосовують для лікування передчасної еякуляції.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
4. Reefhuis J, Devine O, Friedman JM, Louik C, Honein MA; National Birth Defects Prevention Study. Specific SSRIs and birth defects: bayesian analysis to interpret new data in the context of previous reports. BMJ. 2015 Jul 8;351:h3190.

 

Адаптовано 18.07.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.09.2015 р.