ГАЛОТАН

Група/призначення:  

Засоби для загальної анестезії. Це фторований інгаляційний анестетик, перший препарат цього класу, який зараз включає десфлуран, енфлуран, ізофлуран, метоксифлуран, севофлуран. Має високий коефіцієнт розподілу газу в крові в порівнянні з іншими анестетиками цієї групи. Використовується для анестезії в акушерстві з 1950 років. Покази: інгаляційний наркоз.

Цей препарат є тригером злоякісної гіпертермії.

Альтернативні назви / синоніми: флюотан.

Діюча речовина: галотан.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Галотан продемонстрував тератогенність та токсичність в деяких видів тварин, правда, на фоні токсичних для матерів доз. Як здається, препарат не викликає структурних аномалій в людини та не пов’язаний з ембріотоксичністю (тобто, абортами), але ця інформація базується на обмеженому досвіді застосування в І триместрі. Окрім того, загальна анестезія, як правило, пов’язана із застосуванням багатьох препаратів. Раніше галотан часто призначався безпосередньо перед пологами для аналгезії та анестезії. Вважається, що це не повинно вплинути на новонародженого інакше, ніж інші загальні анестетики. Вплив на матку (релаксація та посилення кровотечі) також аналогічний до дії інших препаратів цього класу. Всі анестетики можуть призводити до пригнічення новонародженого, що може тривати 24 години і довше.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивне дослідження 1968 року у вагітних щурів повідомило про призначення субанестетичної суміші 0,8% галотану і 25% закису азоту протягом 12 годин на різних термінах вагітності. Спостерігали підвищення частоти поперекових ребер, аномалій хребців, резорбції плодів. При впливі на вагітних мишей 1% або 1,5% галотану протягом 3 х годин в період органогенезу відзначали підвищення частоти розщілини піднебіння, гематом кінцівок, порушення осифікації кінцівок.

Підвищення частоти резорбції плодів, як і зменшення ваги та росту плодів спостерігали у вагітних хом’яків, які зазнали впливу на 9, 10, 11 дні вагітності суміші 0,6% галотану та 60% закису азоту. На противагу цьому, субанестетичні концентрації галотану (50-3200 ppm; частин на мільйон, parts  per million) у щурів на 8-12 дні вагітності не підвищували частоту смертності та резорбції, затримки розвитку або скелетних аномалій. Скелетні варіації та дефекти оссифікації спостерігали у всіх групах, але вони не були залежними від дози.

Дослідження 1978 року інформує про вплив на самок та самців мишей субанестетичних і анестеичних концентрацій галотану перед паруванням (5-7 днів/тиждень протягом 9 тижнів), а надалі на самок впливали щодня протягом вагітності. Вплив галотану коливався в межах 0,025-4,0 МАК. МАК – мінімальна альвеолярна анестетична концентрація – це концентрація, при якій 50% обстежених не реагують на болючi подразники. При МАК ≥0,4 години/добу спостерігали токсичний вплив на матір, плід, новонародженого у вигляді зменшення прибавки ваги, зменшення ваги та росту, зменшення прибавки ваги постнатально, відповідно. При рівні МАК 1,2 години/добу істотно знижувались наступні показники: рівень настання вагітності, імплантації, число живих плодів, але при цьому не змінювались відсотки резорбції та постнатальне виживання плодів. Найнижча доза, при якій спостерігали токсичність в 40 разів вища від тієї, яку отримують при професійному впливі в операційних, не обладнаних очисним устаткуванням.

При двох дослідженнях з аналогічним дизайном і використанням субанестетичних сумішей галотану та закису азоту виявлено зниження овуляції та імплантації та незначне зменшення росту плодів. Не було виявлено підвищення частоти резорбції та великих вроджених вад розвитку. Однак, після тривалого впливу спостерігали цитогенетичні зміни  кісткового мозку та сперматогенного епітелію.

Високі субанестетичні концентрації галотану та суміші галотану із закисом азоту призводили до затримки розвитку плодів у щурів, але не підвищували частоти загибелі плодів та вроджених вад розвитку. Інше дослідження у щурів також не виявило підвищеного ризику малих чи великих вроджених вад на фоні 0,75 МАК галотану (0,8%), призначеного на 6 голин в день протягом 3 послідовних днів в різні терміни вагітності.

Дослідження 1999 року з’ясовувало наслідки впливу на мишей 1,2 МАК галотану (1,5%) до та в період вагітності. Доза була еквівалентна клінічній. Лікування до вагітності не впливало на фертильність та число народжених живими. При порівнянні з контрольною групою відмічали підвищення числа новонароджених, померлих до відлучення від матері, також порушувалась імунна відповідь у потомства. Клінічне значення таких знахідок невідоме.

Наслідки впливу галотану на нервові закінчення (конуси), що розвиваються і знаходяться в передньому мозку новонароджених щуренят описали у 1993 році. Дитинчата зазнали впливу 3 концентрацій галотану (0,5%, 0,75%, 1,0%) за 6-годинний період в перший постнатальний день. Виявлено залежну від дози активність ферменту конусу росту (протеїнкінази С; protein kinase C), причому найнижча концентрація не впливала на активність ферменту. Однак, концентрація 1,0% знижувала активність до 71%. Доза 0,75% також знижувала активність протеїнкінази С, але менше. На думку авторів, зниження активності ферменту може асоціюватись з довготривалими морфологічними або поведінковими неврологічними порушеннями у дитинчат.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Молекулярна вага галотану припускає його трансфер через плаценту до ембріону та плода. Продемонстровано швидке поглинання галотану плодом. Два рев’ю дійшли висновку, що, в цілому, інгаляційні анестетики вільно проникають до тканин плода і в більшості випадків концентрація в крові матері та плода приблизно еквівалентна. Про нижчу концентрацію повідомили за результатами дослідження 1977 року, коли 15 жінок перед кесаревим розтином отримали 0,65% галотану в комбінації з 50% закису азоту. В пологах співвідношення в пуповинній вені : материнській артеріальній крові становило 0,35. Співвідношення в другій групі з 15-ти жінок, які отримали суміш 0,2% галотану становило 0,51. Від початку введення галотану до народження дитини пройшло приблизно 10,5 хвилин в обох групах.

Вагітні жінки, принаймні, на ранніх термінах вагітності, потребують меншої дози галотану для анестезії, в порівнянні з не вагітними жінками. Дослідження 1996 року порівняло 8 жінок, яким було призначено переривання вагітності на 8-13 тижнях з 8 не вагітними жінками із запланованою лапароскопічною стерилізацією. У вагітних середня МАК 0,58 об’єм % (межі 0,53-0,58) була меншою, аніж у не вагітних 0,75 об’єм % (межі 0,70-0,78; р=0,0005). Зниження % у вагітних склало 27% (20%-27%). Аналогічні результати отримано для енфлурану.

Галотан та інші анестетики (такі як ізофлуран, енфлуран) впливали розслабляюче на вагітну матку. Такий наслідок відомий з 1950 років і був однією з причин уникнення призначення галотану при рутинних, не ускладнених акушерських процедурах. Дослідження 1970 року з використанням низьких концентрацій (0,5% або 0,8%) не виявило підвищення крововтрат при кесаревому розтині. Однак, визнається, що зниження тонусу матки може призвести до збільшення ймовірності післяпологових кровотеч. Справді, рев’ю 1989 року дійшло висновку, що галотан, ізофлуран, енфлуран підвищують крововтрату внаслідок залежного від дози пригнічення активності матки. Рев’ю 1991 року визначило, що низькі концентрації галотану (≤0,5%) не асоціювались з підвищеним ризиком маткової кровотечі. У 1970 році цитоване вище дослідження стверджувало, що концентрація 0,8% асоціювалась з підвищеним ризиком гіпотензії у матері, найбільш ймовірно, вторинної до компресії нижньої порожнистої вени маткою та вазодилятації. Однак, матковий кровообіг підтримується при гіпотензії у матері дилатацією маткової артерії. Окрім того, низька концентрація галотану (0,25%-0,5%) не пригнічує серцеву та респіраторну системи немовлят.

 Галотан певний період часто призначався як при вагінальних пологах, так і при кесаревому розтині. Наприклад, в одній клініці за 6-річний період проведено 2500 вагінальних пологів з використанням комбінації галотану, закису азоту та кисню. Зменшення використання для акушерських цілей наступило, можливо, через доступність препаратів з меншою розчинністю в крові (таких як десфлуран, ізофлуран) та визнання того факту, що загальна анестезія може пригнічувати новонародженого.

Ряд досліджень зафіксували зменшення первинної оцінки на шкалою Апгар у новонароджених після кесаревого розтину під загальною анестезією. Оскільки концентрації галотану часто субанестетичні і він комбінується з закисом азоту, не завжди зрозуміло, від чого виникає пригнічення в новонародженого – самого препарату чи комбінації. Одне дослідження повідомило, що зменшення кількості закису азоту з 75% до 50% та додавання 0,5% галотану суттєво покращувало оцінку за шкалою Апгар на 2 хвилині. Попереднє дослідження з комбінованою анестезією галотаном та сукцинілхоліном повідомило, що зниження дози галотану значно покращувало стан новонароджених, визначений за шкалою Апгар. Інше дослідження не виявило різниці в оцінці за шкалою Апгар між групами, які отримували 0,3-0,5% галотану в комбінації з 40% або 25% закису азоту. Пряме порівняння між 0,5% галотаном та 0,75% ізофлураном (обидва в комбінації з 50% закисом азоту) виявило, що жінки з групи ізофлурану потребували істотно менше сукцинілхоліну, швидше відходили від анестезії, мали меншу релаксацію матки та кровотечі. Середня оцінка за шкалою Апгар була істотно вищою на 1-й хвилині в групі ізофлурану (7,4 проти 6,7), але була подібною на 5 хвилині (8,9 проти 8,8).

Дослідження 1989 року порівняло вплив 0,5% галотану, 0,5% ізофлурану, 1,0% ізофлурану (N=20 в кожній групі) при кесаревому розтині. Не виявлено різниці між групами щодо низької оцінки за шкалою Апгар на 1 хвилині або адаптаційними показниками (Neurological and Adaptive Capacity Scores, NACS) на 15 хвилині, 2 годині, 24 годині життя. Відсоток немовлят з оцінкою 35-40 за NACS був однаковим в 3 групах.

Невелике дослідження 1983 року порівняло неонатальні результати в 4 групах (по 10) жінок, які отримували загальну анестезію для кесаревого розтину: 50% закису азоту та 50% кисню окремо чи в комбінації з 0,5% галотану, 1,0% енфлурану, 0,75% ізофлурану. Не виявлено різниці між групами щодо низького показника за шкалою Апгар на 1 та 5 хвилинах, нейроповедінкової оцінки немовлят на 2-4 годинах після пологів, газового аналізу крові матері, пуповини. Рандомізоване дослідження визначало наслідки впливу галотану (N=32) та ізофлурану (N=34), обидва з 0,7 МАК на оцінку за шкалою Апгар та кислотно-лужну рівновагу новонароджених після анестезії для ургентного кесаревого розтину. Не виявлено статистично істотної різниці у кількості немовлят з низькою оцінкою за шкалою Апгар (<7) на 1-й та 5-й хвилинах.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Pеrinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина, ідентифікував 25 жінок з впливом галотану  в І триместр. В двох дітей виявлено не уточнені мальформації, але не було ознак асоціації між галотаном та дефектами. Повідомлення 1965 року щодо проведення хірургічних втручань при вагітності описало результати 20 жінок, яким призначали загальну анестезію (галотан із закисом азоту); 7, 9, 4 жінки в І, ІІ, ІІІ триместрах, відповідно. Одна не уточнена вада  була виявлена (час проведення анестезії також не відомий).

У 1990 році повідомили про можливу асоціацію між хірургічним втручанням в І триместрі та дефектами нервової трубки (ДНТ); на основі аналізу 2252 немовлят. В 6 дітей діагностовано ДНТ (очікувані 2,5 випадків), причому вважають, що в однієї дитини з цих був синдром Меккеля*. Ще в однієї дитини діагностували гідраненцефалію, але аутопсія дійшла висновку про великого розміру енцефалоцеле. Всього оперативне втручання в період закриття нервової трубки проводилось у 572 випадках (гестаційні тижні 4-5). Матері 5 дітей з 6 з ДНТ (очікувані 0,6) пройшли хірургічну процедуру в цей термін, але тільки 1 зазнала впливу галотану із закисом азоту. Матері дитини з гідранцефалією хірургічне втручання проводилось на 8 тижні вагітності з використанням галотану, тіопенталу, сукцинілхоліну.  Автори не змогли встановити причетність хірургічного втручання до ДНТ.

Тривалий професійний вплив анестетичних газів в операційних приміщеннях при вагітності викликає стурбованість щодо спонтанних абортів. У операційних без очисного обладнання визначили високі концентрації галотану (0,001% або 10 ppm) та закису азоту (0,03% або 300 ppm). Нижчі концентрації галотану виміряли біля анестезіологів (1-26 ppm) та хірургів (1-2 ppm). Рев’ю 1988 року вивчало результати кількох досліджень щодо можливої асоціації між професійним впливом анестетичних газів та несприятливими результатами вагітностей. Не виявлено асоціації між таким впливом і вродженими вадами розвитку.

Рев’ю 1991 року оцінювало ймовірність тератогенності деяких препаратів та факторів навколишнього середовища. Анестетики (наприклад, галотан) визнали в якості «підозрюваного» «поведінкового» тератогену, в основному на основі даних від експериментальних тварин.

Дослідження 2004 року визначало асоціацію між впливом на матерів відпрацьованого анестетичного газу в період вагітності та розвитку дітей. Хоча конкретний газ не вказувався, період проведення аналізу (1983-1996 роки) припускає, що це були закис азоту, галотан, ізофлуран. 40 дітей (віком 5-13 років), народжених анестезіологами та операційними медичними сестрами, які зазнали впливу відпрацьованого анестетичного газу, порівняли з 40 дітьми інших лікарів та медичних сестер, що не працювали в операційних. Всіх дітей протестували, а матерів опитали. Розвиток дітей в 2 групах був однаковим, але у дітей з основної групи були нижчі показники моторної активності та ознаки зниження уваги і гіперактивності. Більш того, рівень впливу істотно і негативно корелював з показниками тонкої моторики та IQ. Дослідники дійшли висновку, що ці результати підтримують гіпотезу про те, що професійний вплив відпрацьованого анестетичного газу в період вагітності може бути фактором ризику малого неврологічного дефіциту у дітей.

Дослідження 1993 року оцінювало наслідки анестезії галотаном при фетальному хірургічному втручанні у вагітних овець. При порівнянні з кетаміном галотан знижував серцевий викид у плода та плацентарний кровообіг. Збільшення загального судинного опору, вищого у плаценті, призводило до шунтування крові від плаценти. Поєднання цих наслідків спричинило пригнічення обміну респіраторного газу. Дослідники дійшли висновку, що галотан був слабким анестетиком для фетальної хірургії.

Застосування препарату під час вигодовування:

Галотан проникає до грудного молока. Зразки грудного молока отримували на 2 день від жінок-анестезіологів, які працювали. Концентрація в молоці на рівні 2 ppm відповідала концентрації в повітрі біля обличчя анестезіолога в операційній. Оскільки виведення галотану в повітря персоналом операційних триває ≤72 години, автори вважають, що він буде визначатися в молоці аналогічний період часу.

Відсутня інформація про кількість галотану, який проникає до грудного молока у жінок, яким проводилась анестезія. Стаття 1993 року стверджує, що екскреція галотану в повітря пацієнтами може тривати до ≤20 днів після впливу і тому буде також виявлятися в грудному молоці протягом цього часу. Одне рев’ю вважає потенційну кількість галотану в грудному молоці незначною. Американська академія педіатрії класифікує галотан як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація. Вважається, що існує певний репродуктивний ризик при використанні деяких анестетиків (самовільні викидні та неплідність). Дослідження щодо впливу інгаляційних анестетиків на працівників відділень інтенсивної терапії залучило 50 дорослих пацієнтів і наступні препарати: ізофлуран (N=19), десфлуран (N=31) за 1-годинний період. Половина пацієнтів була відключена від штучної вентиляції. Вплив постійно вимірювався з області плечей (так звана дихальна зона) медсестер. Концентрація ізофлурану та десфлурану в цій зоні перевищувала допустимі межі NIOSH в  37% та 87% випадків, відповідно, по часу 12% для ізофлурану та 49% для десфлурану. Автори вважають, що це може бути найгіршим результатом («worst-case analysis»), враховуючи обмеження цього дослідження.

Дослідження 2004 року виявило істотну асоціацію між материнським професійним впливом анестетиків при вагітності та певним дефіцитом розвитку у їхніх дітей, включно з великим та тонким моторним розвитком, неуважністю/гіперактивністю, показниками IQ.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.03.2018 р.