УРСОДІОЛ

Група/призначення:

Холелітолітичні засоби. Урсодезоксихолева кислота (УДХК) є епімером хенодезоксихолевої кислоти, гідрофільною жовчною кислотою без цитотоксичних властивостей. Це найменш агресивна жовчна кислота – природний компонент жовчі людини, становить 1-5 % від загальної кількості жовчних кислот в організмі людини.

Покази: внутрішньопечінковий холестаз, холестаз вагітних.

Внутрішньопечінковий холестаз вагітних проявляється в ІІ та ІІІ триместрах з раптовим початком важкого шкірного свербежу, який починається на долонях та підошвах і швидко поширюється. Свербіж триває протягом вагітності і погіршується вночі. Вторинне ураження включає лінійні та розідрані папули, що розвиваються внаслідок розчісування. Жовтяниця виникає в приблизно 10% пацієнтів внаслідок внутрішньопечінкового холестазу, часто супроводжується потемнінням сечі і світлим глинистим стільцем. Ці пацієнтки мають ризик розвитку стеатореї з мальабсорбцією жиророзчинних вітамінів, включно з вітаміном К, що може призводити до кровотеч та холелітіазу.

Див. статтю Шкірний свербіж та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми:

Урсодезоксихолева кислота, урсохол, урсодекс, урсофальк, урсосан, урдокса.

Діюча речовина: урсодезоксихолева кислота.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Урсодіол ефективний для лікування холестазу при вагітності і ризик для плода здається низьким. Дослідження продемонстрували істотне зниження материнської захворюваності та смертності плодів. Не має пояснення випадку мертвонародження, але такі ускладнення відомі при нелікованому холестазі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні з харчування вагітним щурам в дозі до 200 мг/кг/день не спостерігали несприятливих наслідків. При іншому дослідженні у щурів відзначали ембріотоксичність, але меншу, ніж при використанні близької жовчної кислоти хенодіолу та не виявляли гепатотоксичності. Репродуктивні дослідження у щурів з дозами, які у 22 рази перевищували максимальні рекомендовані для людини, виходячи з площі поверхні тіла, та кролів, з 7-кратними дозами, не виявили ознак порушення фертильності та шкоди для плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Урсодіол всмоктується у тонкому кишечнику та екскретується і зв’язується в печінці. Хоча 30-50% дози може проникнути до системного кровотоку, постійне поглинання печінкою утримує низький рівень урсодіолу в крові, а іншими органами препарат не захоплюється. Цей факт в поєднанні зі щільним зв’язуванням з альбуміном може припускати відсутність плацентарного трансферу.

Випадкове лікування 4 жінок терапевтичними дозами в І триместрі вагітності не вплинуло на плодів/новонароджених.

Кілька повідомлень, згаданих вище, описали відносну безпечність урсодіолу на пізніх термінах вагітності з приводу лікування внутрішньопечінкового холестазу.

Коротке повідомлення 1991 року описало використання урсодіолу в лікуванні внутрішньопечінкового холестазу з пізнім початком в період вагітності. 30-річна першовагітна отримувала 600 мг/день урсодіолу двома дозами протягом 20 днів, починаючи з 37 тижня вагітності. Народилась здорова дівчинка вагою 2670 грам, оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно.

Інше повідомлення 1992 року коротко інформувало про успішний результат вагітності 8 жінок з внутрішньопечінковим холестазом, які отримували урсодіол в дозі 1 г/день  протягом 3 тижнів. Лікування почалось після 25 тижнів у 8 випадках, з них 5 жінок приймали 1 г/день роздільними дозами двома курсами по 20 днів, а інші 3 отримували аналогічну дозу двома 20-денними курсами, розділеними інтервалом у 14 днів. Середня доза становила 14 мг/кг/день (12-17 мг/кг/день). У всіх новонароджених оцінка за шкалою Апгар становила понад 7 балів на 1-й та 5-й хвилинах, всі діти нормально розвивались при спостереженні до віку 5 місяців.

У 1994 році повідомили про використання урсодіолу в дозі 450 мг/день при 3 вагітностях (одноплідна, двоплідна, чотириплідна) для лікування внутрішньопечінкового холестазу. Лікування розпочали через безуспішну спробу контролю захворювання холестираміном або адеметіоніном. Одноплідну вагітність лікували з 29 тижня до пологів на 37 тижні, двоплідну – з 27 до 33 тижнів, четвероплідну – з 21 тижня до пологів на 30 тижні. Не спостерігали несприятливих наслідків у 8 новонароджених.

Істотне зниження перинатальної смертності та захворюваності, асоційованої з холестазом при вагітності, при використанні урсодіолу повідомило дослідження 1995 року. 8 жінок з 13 вагітностями в анамнезі та внутрішньопечінковим холестазом звернулись до медичної установи перед заплідненням. Супровід застосували при 12 з 13 вагітностях з 11 несприятливими наслідками: 8 мертвонароджень, 2 передчасні пологи, 1 загибель в перинатальному періоді, 1 ургентний кесаревий розтин через дистрес плода. В наступному 3 жінки знову завагітніли і в кожної з них повторився холестаз. Лікування урсодіолом розпочали на 31, 33 та 37 тижнях дозами 750 мг/день (дві жінки) та 1000 мг/день (одна жінка), відповідно. Першу пацієнтку попередньо лікували адеметіоніном з 16 до 31 тижнів, це була невдала спроба попередити холестаз. Кожна з 3 жінок продемонструвала швидке клінічне покращення, повернення до норми печінкових проб після початку терапії урсодіолом. Здорові діти народились на 35 (двоє) та 38 тижнях, відповідно.

Подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження в групі жінок з внутрішньопечінковим холестазом при вагітності порівнювало лікування урсодіолом (N=8) з плацебо (N=8). В групі урсодіолу зазначили істотне зниження свербежу та рівня всіх печінкових показників, а в контрольній групі – покращення тільки рівня свербежу та аланін амінотрансферази. Більше того гестаційний вік на момент пологів становив 38 тижнів в основній групі проти 34 тижнів в контрольній (р<0,01), що призвело до більшої середньої ваги новонароджених – 2935 проти 2025 грам. Дистрес плода відзначали в 4 випадках контрольної групи і в жодному в основній, ці діти народились шляхом кесаревого розтину.  В основній групі 6 з 8 дітей народились у вагінальних пологах. Спостереження до віку 5 місяців не виявило відхилень. Ряд інших досліджень виявили безпечність та ефективність урсодіолу для лікування холестазу при вагітності.

Повідомлення 2006 року описало жінку на 28 тижні вагітності з внутрішньопечінковим холестазом. Вона спочатку отримувала холестирамін, який змінили на два окремі курси урсодіолу, що призвело до зменшення рівня трансаміназ та жовчних кислот. Не дивлячись на лікування плід вагою 3400 грам загинув на 39 тижні. Аутопсія виявила меконій в бронхіолах та альвеолах, інших аномалій не виявляли. Причину смерті плоду не встановлено.

Рев’ю 2013 року щодо використання препаратів для лікування холестазу вагітних порівнювало вплив урсодезоксихолевої кислоти та плацебо і виявило невелике, але істотне зменшення свербіння шкіри. Одне з досліджень не виявило підвищення частоти несприятливих результатів вагітностей у 62 жінок. Крім того даних було недостатньо для визначення ефективності інших препаратів у лікуванні холестазу вагітних. Інші препарати були наступними: S-аденозилметіонін (адеметіонін), гуарова камедь, активоване вугілля, дексаметазон, холестирамін, шалфей, відвар Yinchenghao, Danxioling, Yiganling (самостійно або в комбінації).

Подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження в групі 20 жінок з внутрішньопечінковим холестазом вагітних виявило, що лікування урсодезоксихолевою кислотою протягом 14 днів в ІІІ триместрі не чинило несприятливого впливу на матерів, плодів чи новонароджених.

Клінічне дослідження 2014 року порівнювало рівень жовчних кислот в сироватці матерів та плодів при 46 вагітностях на фоні лікування урсодезоксихолевою кислотою та 15 нелікованих вагітностях. Таке лікування зменшувало концентрацію жовчних кислот як в материнському, так і в плодовому відділах. Також препарат не викликав клінічно значимого зростання концентрації літохолевої кислоти у плодів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Оскільки тільки невелика кількість урсодіолу потрапляє до системної циркуляції і він щільно зв’язується з альбуміном, то до грудного молока проникає невелика кількість препарату.

Повідомляється про жінку, яка приймала 750 мг/день протягом вагітності та в післяпологовому періоді. В грудному молоці препарат не визначався (рівень нижчий за межу визначення). Концентрація цього препарату в грудному молоці 7 жінок була нижчою за показник у жінок з нелікованим первинним біліарним цирозом печінки.

У 2010 році повідомили про нормальний розвиток немовляти на грудному вигодовуванні, мама якого з приводу біліарного цирозу почала приймати урсодезоксихолеву кислоту в дозі 500 мг/день з 5 тижня лактації, а з 11 тижня – 1500 мг/день. Концентрація в грудному молоці була нижчою за 0,5 мкМ протягом періоду лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 21.12.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.12.2017 р.