РОФЕКОКСИБ

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: артрити, остеоартрити.

Альтернативні назви / синоніми:

Віокс, денебол, рофіка.

Діюча речовина: рофекоксиб.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів, пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад видається невисоким.

Рофекоксиб з вересня 2004 року знятий з фармацевтичного ринку США через потенційний ризик серцевого нападу та інсульту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату преклінічні дослідження не виявили зростання вроджених вад у потомства щурів та кролів, лікованих дозами до 50 мг/кг/день. У щурів ця доза призводила до концентрації в крові в 10 раз вищої, ніж отримувана у людини при лікуванні максимальною добовою дозою, у кролів – до аналогічної з людиною. Зниження виживання ембріонів та плодів спостерігали у щурів та кролів при материнських дозах 10 та 75 мг/кг/день, відповідно. Рофекоксиб також спричиняв зменшення діаметру артеріальної протоки у щурів після одноразової материнської дози в 3 мг/кг, що еквіваленто подвійній дозі для людини, виходячи з отримуваної концентрації в крові. Японські дослідники також повідомили про звуження артеріальної протоки у щурів, що характерно для всіх препаратів групи НПЗП. При введенні рофекоксибу щурам в період лактацї в дозі, яка у 6 разів перевищує максимальну рекомендовану для людини, відзначали зменшення ваги та виживання плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень. Невідомо, чи рофекоксиб проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП. Не виявлено асоціації з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених, проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціації з вродженими вадами в цілому, але з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями (див. статтю Ібупрофен).

Канадське дослідження 2006 року, використавши 3 реєстри Квебеку (N=36387) виявило підвищений ризик дефектів серцевих перетинок (3,34, 95% ДІ 1,87-5,98) у жінок, які отримали рецепт на НПЗП на ранніх термінах вагітності. Виявлено 93 немовлят з вродженими вадами (8,8%) від 1056 матерів, які отримали рецепти на НПЗП в І триместрі. В контрольній групі виявлено 2478 немовлят з вродженими вадами (7%) серед 35331 жінки, яка не отримала таких рецептів. Співвідношення шансів становило 2,21 (95% ДІ 1,72-2,85), для дефектів серцевих перетинок – 3,34 (95% ДІ 1,87-5,98), серед останніх 61% становили дефекти міжпередсердної перетинки, 31% – міжшлуночкової. Найчастіше призначались наступні 5 НПЗП: напроксен (35%), ібупрофен (26%), рофекоксиб (15%), диклофенак (9%), целекоксиб (9%). Тільки для ібупрофену було виявлено значиму асоціацію з підвищеним ризиком всіх вроджених вад [в цілому]. Дослідження не аналізувало перелік показів до призначення лікування, що, згідно з іншими повідомленнями, включає вірусні інфекції, які самі по собі впливають на виникнення вроджених вад серця.

База даних реєстру вагітностей з використанням віоксу (рофекоксибу) (Merck Pregnancy Registry for Vioxx) станом на 31 жовтня 2003 року містила інформацію про 16 вагітностей з впливом рофекоксибу при клінічних дослідженнях. Результати 16 вагітностей були наступними: 4 самовільні викидні, 1 медичний аборт (причина невідома), 11 народжених живими немовлят. В інших трьох випадках дослідження було сліпим, пацієнти не знали що отримують: рофекоксиб, плацебо або подібний препарат. Повідомляються наступні результати: 1 передчасні пологи (35 тижнів, дитина здорова); немовля з двобічним крипторхізмом; немовля з відкритою артеріальною протокою та дефектом міжпередсердної перетинки. Ретроспективно до реєстру надійшла інформація про 32 вагітності з такими результатами: 14 народжених живими (вплив препарату в І триместрі; 1 дитина недоношена (35 тижнів вагітності внаслідок розриву оболонок) з великою носовою перегородкою); 2 самовільні викидні (вплив в І триместрі); 10 втрачених з-під нагляду; 6 невідомих результатів. Також ретроспективно повідомлено про 4 вагітності: немовля віком 9 місяців із затримкою росту в області тазу та стегон; недоношена дитина (34 тижні вагітності), яка померла, з множинними вродженими вадами (гідроцефалія, вкорочення стегна, дефекти серця, трахеї, кишечника).  В останньому випадку рофекоксиб приймався на 9-й день після останньої менструації, тому зв’язок з вадами є неможливим. Більше того, сімейний анамнез ускладнений подібними випадками. На додаток до вищенаведених випадків реєстр прослідковує 59 міжнародних проспективних спостережень, але в 40 з них результат невідомий. Серед відомих були 2 несприятливі результати: дитина з мальротацією кишечника, яка померла від некрозу кишечника; завмерла вагітність у терміні 26 тижнів, вторинна до внутрішньоутробної затримки розвитку та маловіддя, але без вроджених вад (вплив препарату у терміні 14-18 тижнів). Два ретроспективні інтернаціональні повідомлення описують вагітності з маловіддям: 1 здорова недоношена дитина (31 тиждень); 1 померла дитина, народжена на 34-му тижні з нирковою недостатністю та ускладненнями олігогідрамніону (клишоногість, контрактури рук, гіпоплазія легенів) – вплив препарату від останнього дня менструації до пологів. Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Registry) інформував реєстр Merck про 35 вагітностей з впливом рофекоксибу в  І триместрі. Виявлено тільки 1 малу вроджену ваду – невус.

Дослідження 2004 року порівнювало токолітичні** ефекти перорального рофекоксибу та внутрішньовенно введеного магнію сульфату у пацієнток з передчасними пологами у терміні 22-34 тижнів вагітності. Пацієнтки були рандомізовані на 2 групи для отримання 50 мг рофекоксибу на день (N=105) або магнію сульфату (N=109) протягом 48-ми годин. Не виявлено різниці в призупиненні пологів між двома групами за 48 годин, але в групі магнію сульфату було більше побічних ефектів; у матерів, різниці між групами щодо побічних наслідків у немовлят не спостерігали.

Застосування препарату під час вигодовування:

Після одноразової дози рофекоксибу (25 мг) у 6 жінок в період лактації вимірювали концентрацію препарату в молоці та крові  протягом 72 годин. Середнє співвідношення молоко:плазма становило 0,25 (0,16-0,32). Підраховано, що немовля на грудному вигодовуванні отримає в середньому 2,1% (1,8-3,2%) материнської дози.

Хоча американська академія педіатрії вважає НПЗП першого покоління, такі як ібупрофен, сумісними з грудним вигодовуванням, відносно довгий період напіввиведення рофекоксибу у дорослих (близько 17  годин) та обмежений досвід застосування спонукають уникати цього препарату в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Рофекоксиб та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації) неовулюючого фолікула, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 10.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.07.2016 р.