ПРИМІДОН

Група/призначення:

Протисудомний засіб.

Покази: епілепсія різного генезу, великі судомні напади.  

Це структурний аналог фенобарбіталу, метаболізується до фенобарбіталу. Може бути ефективним при судомах, резистентних до останнього. Примідон – антагоніст фолієвої кислоти.

Альтернативні назви / синоніми:

Гексамідин, мозолін, примаклон, сертан, дезоксифенобарбітон.

Діюча речовина: примідон.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Примідон метаболізується до фенобарбіталу і обидва ці препарати асоціюються з підвищеним ризиком вроджених вад. Додавання фолієвої кислоти матері та лікування вітаміном К₁ перед пологами рекомендується, хоча докази доцільності призначення останнього обмежені. Немовлят, які зазнали впливу примідону при лактації слід моніторувати на предмет седації та визначати концентрацію примідону та фенобарбіталу в крові.  При дозах 500-2000 мг/день досягається концентрація в крові на рівні 5-10 мкг/мл. При вагітності суттєво не змінюється фармакокінетика примідону, хоча може знижуватись швидкість метаболізму до фенобарбіталу. Невідомо, чи така зміна асоціюється з клінічно важливими змінами активності препарату. Жінка з епілепсією, яка отримує протисудомне лікування, має вищий, в порівнянні із загально-популяційним, ризик народження дитини з вродженими вадами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Невідомо, чи сам примідон може бути відповідальним за виникнення вроджених вад.  В експериментах на гризунах пероральне призначення примідону в дозі між 0,7 та 17,5 від терапевтичної дози для людини асоціювалось зі зростанням частоти вроджених вад, включаючи розщілину піднебіння, вади очей, скелетні деформації. Нижчі дози призводять до деяких токсичних наслідків, але не до формування вроджених вад.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Різні повідомлення інформують про 323 немовлят, які зазнали пренатального впливу примідону в І триместрі. Виявлено 41 вроджену ваду, з них 3 у випадку вживання мамою тільки самого примідону. У цих 3 дітей описали ознаки, подібні до фетального гідантоїнового синдрому. Одне з повідомлень інформує про 2 братів, чия мама приймала примідон при 2 вагітностях. У хлопчика, який зазнав впливу материнської дози 1000 мг/день,  описали наступні ознаки, подібні до фетального гідантоїнового синдрому: брахіцефалію, гіпертелоризм, епікант, брахідактилію з малими нігтевими пластинками. Старший брат, який зазнав впливу материнської дози 750 мг/день, не був ураженим.

Інші повідомлення із залученням відносно невеликої кількості випадків інформують про частоту вроджених вад в межах 3 – 14%. В групі з 147 вагітних, які приймали примідон в комбінації з іншими протисудомними препаратами виявили 24 дітей з наступними вродженими вадами: менінгоцеле (1 випадок), розщілина губи (4), розщілина губи та піднебіння (6), вади серця  (8), зменшення окружності голови (5). Тільки частота розщілин губи та піднебіння перевищувала очікуваний популяційний рівень.

Інший аналіз випадків асоціював примідон зі зменшенням окружності голови.

Популяційне дослідження в Угорщині з нагляду за вродженими вадами (Hungarian Case-Control Surveillance system) виявило асоціацію між вживанням примідону та інших протисудомних препаратів при вагітності та вродженими вадами (співвідношення шансів 7,1, 95% ДІ 2,7-18,3), але не з вживанням тільки примідону (2,0, 95% ДІ 0,4-9,7). Ці дані увійшли до рев’ю за 1991 рік.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 36 новонароджених, які зазнали впливу примідону в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (2,8%) велику вроджену ваду при очікуваних 2. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад: вроджені вади серцево-судинної системи, полідактилія, розщілина хребта, розщілина обличчя, редукційна вада кінцівки, гіпоспадія, серед яких аномалій не виявлено.

Велике мультицентрове дослідження випадок-контроль оцінювало наслідки впливу в ІІ та ІІІ триместрах препаратів, антагоністів фолієвої кислоти (опубліковано у 2000 році). В основу взято дані за період 1979-1998 років з 80 пологових закладів та лікарень третього рівня надання допомоги. Матері були опитані через 6 місяців після пологів відносно прийому ліків при вагітності. Антагоністи фолієвої кислоти були розділені на 2 групи: 1) інгібітори дигідрофолатредуктази (аміноптерин (цитостатик), метотрексат (антинеопластичний засіб), сульфасалазин (сульфаніламідний препарат), піріметамін (антималярійний засіб), тріамтерен (калійзберігаючий діуретик), триметоприм (протимікробний засіб); 2) препарати, що впливають на інші ферменти фолатного метаболізму, порушують абсорбцію фолатів або прискорюють розщеплення фолатів (карбамазепін, фенітоїн, примідон,  фенобарбітал – всі протисудомні препарати). В групу для аналізу включили 3870 немовлят з кардіоваскулярними вадами, 1962 з розщілинами обличчя, 1100 з вадами сечової системи. Були виключені синдромальні вроджені вади, випадки дефектів нервової трубки (частоту яких знижує вживання жінкою фолієвої кислоти). До контрольної групи включили 8387 дітей з іншими, не фолат залежними вродженими вадами, хромосомними та генетичними дефектами.   В контрольній групі ризик вроджених вад не мав би знижуватись від вживання фолієвої кислоти, в жодному випадку в цій групі не приймались антагоністи фолієвої кислоти.  В першій групі відносний ризик кардіоваскулярних дефектів та розщілин обличчя склав 3,4, (95% ДІ 1,8-6,4) і 2,6 (95% ДІ 1,1-6,1), відповідно. В другій групі відносний ризик кардіоваскулярних вад, вад сечової системи та розщілин обличчя складав 2,2 (95% ДІ 1,4-3,5), 2,5 (95% ДІ 1,2-5,0) та 2,5 (95% ДІ 1,5-4,2), відповідно. Вживання матерями мультивітамінів з фолієвою кислотою (як правило, 0,4 мг) знизило ризик вроджених вад в першій групі, а в другій – ні.

У 1999 році опублікували результати проспективного спостереження за 517 вагітними з епілепсією починаючи з 1977 року в одному італійському центрі. Виключивши генетичні та хромосомні дефекти всі вади класифікували як важкі, середньої важкості структурні дефекти і деформації. Малі аномалії не брали до уваги. З аналізу також виключили спонтанні (N=38) та медичні (N=20) аборти, а також 7 вагітних, які народили в інших закладах. З 452 вагітностей антиконвульсанти приймали при 427, причому у 313 випадках це була монотерапія наступними препаратами: примідон (35), клоназепам (6), карбамазепін (113), фенобарбітал (83), вальпроєва кислота (44), фенітоїн (31), інший (1). Серед 25 вагітностей без вживання антиконвульсантів не виявили вроджених вад. Всього виявлено 42 вроджені вади (9,3%), з них 24 (5,3%) важкі, 10 (2,2%) середньої важкості, 8 (1,8%) деформації. У групі примідону діагностовано 3 вроджені вади: 2 (5,7%) важкі (дефект серцевої перетинки і гіпоспадія) та 1 (2,8%) середньої важкості (крипторхізм та пахова кила). Автори дійшли висновку, що антиконвульсанти є первинним фактором ризику вроджених вад.

Реєстр вагітностей з вживанням ламітриджину (протисудомний препарат), заснований виробником у 1997 році, закритий у 2010 році (Lamotrigine Pregnancy Registry) проспективно спостерігав за 9 вагітностями з впливом в І триместрі ламотриджину та примідону з або без інших препаратів і оприлюднив наступні результати цих вагітностей: 7 народжених живими без вроджених вад, 1 медичний аборт, 1 вроджена вада.

Також повідомляється про інші можливі ускладнення при вживанні примідону в період вагітності. Неврологічні прояви у новонародженого, такі як гіперактивність та пухлини асоціюються з цим препаратом. Повідомляється про геморагічну хворобу новонароджених, пов’язану з вживанням тільки примідону або в комбінації з іншими протисудомними. Пригнічення залежних від вітаміну К₁ факторів згортання крові є можливим механізмом геморагії. Тому рекомендується вводити вітамін К₁ перорально в дозі 10 мг/день в останні 4 тижні вагітності жінкам, які вживають примідон або інші антиконвульсанти, що містять печінкові ферменти (фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін, окскарбазепін, топірамат) та немовляті одразу після народження. Однак, докази доцільності такої рекомендації є обмеженими.

Створено реєстри для спостереження за результатами вагітності, коли примідон та інш антиконвульсанти призначають для лікування епілепсії (http://www.massgeneral.org/aed).

Застосування препарату під час вигодовування:

Примідон та його метаболіти проникають до грудного молока. Співвідношення молоко: плазма для примідону становить 0,48-0,81.   Немовля отримає 13-26% материнської денної дози, з корекцією на вагу.  У деяких немовлят, чиї мами в період лактації отримували примідон, спостерігали седацію, гіпотонію, проблеми з годуванням. Повідомлення 2012 року описує немовля, в якого розвинулись абстинентні судоми через день після припинення грудного вигодовування, при його відновленні судоми зникли. Американська академія педіатрії рекомендує з обережністю підходити до лактації при вживанні жінкою примідону через побічні ефекти у деяких немовлят. Робоча група ВООЗ з лактації вважає вживання цього препарату небезпечним, але додає, що при великому бажанні грудного вигодовування необхідно спостерігати за немовлям щодо вищенаведених побічних наслідків. Одне рев’ю пропонує відмовитись від грудного вигодовування для мінімізації впливу препарату на немовля.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): інформація відсутня.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 31.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.02.2015 р.