НЕВІРАПІН

Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Покази: лікування дорослих пацієнтів з ВІЛ-інфекцією (у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами).

Ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, що не мають структурної подібності із нуклеотидними основами, які входять у склад ДНК або РНК та блокують активний центр ферменту вірусу ВІЛ-1 зворотню транскриптазу неконкурентним шляхом, блокують активність ДНК- та РНК-залежних полімераз вірусу ВІЛ-1, не інгібують α-, β- та γ-ДНК-полімерази організму людини. Ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази діють на ранніх стадіях розвитку ВІЛ-інфекції, тому ефективно діють у клітинах, що були інфіковані недавно. Препарати групи активні виключно до вірусу імунодефіциту людини І типу. До ненуклеозидних інгібіторів зворотньої транскриптази відносяться: ефавіренз, делавірдин, етравірин.

Альтернативні назви / синоніми: вірамін.

Діюча речовина: невірапін.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані про застосування у людини припускають низький ризик вроджених вад.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Лікування невірапіном вагітних щурів асоціюється зі зниженням ваги плодів. Материнська гепатотоксичність згідно з деякими повідомленнями також виникала від невірапіну. Доклінічні дослідження, результати яких зазначені в інструкції, продемонстрували інгібуючий ефект невірапіну на фертильність самок щурів при концентрації в крові подібній до отримуваної при лікуванні у людини. Зниження ваги плодів виявляли після лікування вагітних щурів невірапіном з концентрацією препарату в крові понад 50% вищою за такий показник  при лікуванні у людини. У кролів не спостерігали несприятливих наслідків при аналогічній концентрації в крові. Не відмічали зростання частоти вроджених вад в обох видів тварин.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Гепатотоксичність.

Було проведене дослідження із залученням 17 ВІЛ-інфікованих жінок, які отримували довготривале лікування невірапіном в комбінації з зидовудином та ламівудином (обидва нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази) і яке припинили через високу частоту гепатотоксичності. Була знайдена асоціація між гепатотоксичністю та кількістю  CD4 клітин понад 250 клітин/мкл*. Група бразильських вчених виявила, що наявність вірусу гепатиту С, а не кількість CD4 клітин є головним фактором гепатотоксичності у жінок, які отримують невірапін протягом вагітності. Також існує думка, що частота несприятливих ефектів у жінок зростає у випадку, коли лікування невірапіном розпочинається в кінці вагітності. Інструкція до препарату містить попередження про потенційну гепатотоксичність протягом перших 12 тижнів терапії невірапіном, особливо у жінок з кількістю CD4 клітин понад 250 на мкл та чоловіків – понад 400 на мкл.

Рандомізоване дослідження щодо тривалого вживання невірапіну дійшло висновку, що це не стосується одноразової дози для попередження передачі ВІЛ до дитини. Частота виникнення важкої гепатотоксичності згідно з доступними повідомленнями є дуже низькою і малоймовірно, що вона асоціюється з одноразовою дозою препарату.

Призначення невірапіну та інших інгібіторів зворотної транскриптази в ІІ та ІІІ триместрах може викликати неонатальний печінковий метаболізм цих препаратів, що прискорює їх кліренс. Тому діти жінок, які тривало лікувалися невірапіном можуть не мати захисту від трансмісії ВІЛ-інфекції.

Вроджені вади розвитку.

Повідомляється про 2 ВІЛ-позитивних жінок, які отримували невірапін разом з іншими антиретровірусними препаратами. Обидва новонароджені були здоровими, ВІЛ-негативними.

Інше повідомлення інформує про вагітність з вживанням антиретровірусних та антималярійних препаратів, в результаті якої народилась ВІЛ-негативна дитина з аномалією Денді-Уокера**.

Оскільки невірапін має відносно довгий період напіврозпаду у вагітних та новонароджених (37 та 66 годин відповідно), він був визнаний недорогим методом втручання одноразовою дозою при пологах для попередження вертикальної трансмісії. При порівнянні токсичності та ефективності зидовудину в попередженні ВІЛ-трансмісії в рандомізованому дослідженні в Уганді, Малаві та Таїланді, яке охопило більш ніж 3000 ВІЛ-інфікованих матерів, невірапін виявився порівняльним із зидовудином у попередженні трансмісії.  Серйозні побічні ефекти, включаючи анемію та інфекції, виникали в менш ніж 5% вагітних. В порівнянні із токсичним впливом зидовудину на немовлят, невірапін не асоціювався з підвищеним ризиком несприятливих наслідків, однак, при жодному з досліджень не спостерігали за немовлятами довше, ніж до 18 місяців життя.

Повідомлення 2007 року припустило, що одинична доза невірапіну призначена пренатально для попередження ВІЛ-трансмісії може перешкодити ефективності подальшого лікування невірапіном у жінок, які розпочали таке лікування менш, ніж через 6 місяців після пологів.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо невірапіну, то він приймався в 2007 випадках, з них 842 – в І триместрі, 1165 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 45 вроджених вад (18 з впливом препарату в І триместрі, 27 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (теж ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) та дефектами нервової трубки.

Французьке пренатальне когортне дослідження 2014 року оцінювало результати 819 вагітностей з впливом невірапіну в І триместрі та 342 – в ІІ та ІІІ триместрах. Виявлено відповідно 37 (4,5%) та 16 (4,7%) вроджених вад розвитку, що не вважається підвищеним ризиком.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів рекомендовано призначати інтранатально зидовудин для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Інструкція до препарату повідомляє, що невірапін виявляється в грудному молоці та крові новонародженого. При дослідженні з охопленням 40 жінок середня концентрація препарату в молоці становила 0,6 від показника в материнській плазмі. Інше дослідження у 9 жінок повідомило співвідношення препарату молоко: плазма – 0,68-0,90.

Повідомлення про обстеження близько 3000 немовлят в Малаві з ризиком ВІЛ-інфікування дійшло висновку, що широке вживання невірапіну та невірапіну в комбінації із зидовудином значно знижує трансмісію ВІЛ протягом перших 9 місяців лактації. У немовлят, які зазнали такого впливу, була підвищена частота нейтропенії. Невірапін виявлявся в грудному молоці ще 17 днів після припинення вживання.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

 В одному повідомленні невірапін асоціювався з галактореєю та гіпрепролактинемією у ВІЛ-позитивних жінок. Автори припустили, що такі ефекти є імуноалергічними.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.10.2015 р.