НЕЛФІНАВІР

Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Покази: ВІЛ інфекція у дорослих та дітей у складі комбінованої антиретровірусної терапії.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ-протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять у склад вірусу та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати групи активні проти вірусу ВІЛ як І, так і ІІ типів. Препарати цієї групи: ампренавір, дарунавір, індінавір, ритонавір, саквінавір.

Альтернативні назви / синоніми:

Вірасепт, нелфін, нелвір.

Діюча речовина: нелфінавір.

Рекомендації при вагітності:

 Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плоду.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Враховуючи відсутність токсичності у тварин та даних про застосування у людини, нелфінавір не підвищує частоту вроджених вад і не є великим тератогеном для людини. Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доклінічні дослідження, зазначені в інструкції, не продемонстрували впливу препарату на фертильність у самок та самців щурів при концентрації в крові еквівалентній отримуваній у людини при терапії. Розвиток та виживання ембріонів у щурів при таких дозах не порушувались. У кролів при дозах до рівня таких, що викликали материнську токсичність не спостерігали несприятливого впливу на розвиток ембріонів, однак, ця висока доза призводила до нижчої концентрації препарату в крові, ніж отримувана у людини при лікуванні. Також не спостерігали побічних ефектів у потомства щурів, коли лікування розпочинали в пізніх термінах вагітності і продовжували протягом лактації. При введенні комбінації зидовудину, ламівудину (обидва нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази*) та нелфінавіру вагітним мишам спостерігали зниження виживання потомства в порівнянні з контрольною групою. Така комбінація препаратів також спричиняла пухлини у потомства чоловічої та жіночої статі з переважанням частоти пухлин у самців.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи нелфінавір проникає через плаценту, проте його молекулярна вага це припускає.

Повідомлення 1999 року описує 6 ВІЛ-позитивних вагітних, які отримували нелфінавір, зидовудин та ламівудин і 7 вагітних, які додатково до цих препаратів ще отримували саквінавір (інгібітор протеази) та делавірдин (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази**). 2 новонароджених народились передчасно та малими для гестаційного віку, а один з вагою 2430 при термінових пологах. У всіх цих 3 випадках матері вживали заборонені препарати, несумісні з медикаментозною терапією. Тому  важко відокремити внесок антиретровірусної терапії, якщо такий і був. Всі немовлята були ВІЛ-негативними.

В іншому дослідженні 1999 року щодо вживання нелфінавіру в комбінації з невірапіном** у 24 вагітних повідомляється про єдиний несприятливий наслідок, який призвів до припинення вживання нелфінавіру двома жінками: був наростаючий гіперемезис (надмірна рвота). Всі немовлята були ВІЛ-негативними.

Деякі когортні дослідження повідомляють про асоціацію між комбінованою антиретровірусною терапією включаючи інгібітори протеази та зростанням частоти передчасних пологів, але інші подібні дослідження не знаходили такого зв’язку. Хоча одне з досліджень інформує про суттєву асоціацію між частотою дуже низької ваги при народженні та комбінованою антиретровірусною терапією включно з інгібіторами протеази. Самі автори припускають, що інші неконтрольовані фактори можуть зменшити достовірність такої асоціації.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо нелфінавіру, то він приймався в 3272 випадках, з них 1075 в І триместрі, 2197 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Виявлено 98 вроджених вад, з них 37 з впливом в І триместрі, 61 – в ІІ-ІІІ триместрах. Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) та дефектами нервової трубки.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати цей ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету, що виник вперше, погіршенню вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Повідомлення 2000 року наводить результати 34 вагітностей з лікуванням інгібіторами протеази в порівнянні з  41 контрольною вагітністю для вивчення питання ризику діабету. Не знайдено асоціації між інгібіторами протеази та зростанням частоти гестаційного діабету.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Вагітні, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторуватися щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Нелфінавір виявляється в грудному молоці в невеликій кількості. Одне дослідження у 5 жінок в період лактації, які отримували нелфінавір, виявило співвідношення препарату молоко: плазма на рівні 0,09-0,24. Основний метаболіт гідрокси-т-бутиламіднелфінавір не виявляється в грудному молоці. Друге дослідження серед жінок в період лактації виявило співвідношення молоко: плазма на рівні 0,04-0,14. У дослідженні, проведеному в Кенії у 2011 році із охопленням 26 жінок, які отримували 1250 мг нелфінавіру двічі на день, концентрація його в молоці становила 83-286 мкг/л.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.10.2015 р.