МЕТИМАЗОЛ

Група/призначення:

Антитиреоїдний препарат, гальмує утворення гормонів щитоподібної залози – тироксину (Т₄) та трийодтироніну (Т₃). Це активний метаболіт карбімазолу – антитиреоїдного препарату.

Покази: тиреотоксикоз, підготовка до хірургічного лікування тиреотоксикозу, підготовка до лікування радіоактивним йодом.

Альтернативні назви / синоніми:

Мерказол, мерказоліл, тапазол, тіамазол.

Діюча речовина: метимазол.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При впливі препарату в період органогенезу виникають структурні аномалії, що припускає фенотип метимазолової ембріопатії (вроджена аплазія шкіри, атрезія хоан, атрезія стравоходу, лицеві дизморфії, затримка розвитку), але повний спектр аномалій потребує подальшого підтвердження. Деякі аномалії також спостерігали при нелікованому гіпертиреозі. Якщо для контролю захворювання матері необхідно використати метимазол або карбімазол слід призначати найнижчу можливу дозу. Одне рев’ю рекомендує призначати дозу, скориговану для підтримки вільного тироксину матері на рівні помірного тиреотоксичного  рівня.

Згідно з багатьма джерелами препаратом вибору при вагітності є пропілтіоурацил, але деякі вчені занепокоєні його можливою гепатотоксичністю. Пропілтіоурацил широко використовується в Північній Америці, а метимазол – в Європі, Південній Америці та Азії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Лікування вагітних щурів та мишей згідно  з дослідженнями 2014 року не призводило до підвищення частоти аномалій за винятком істотного зменшення куприко-тім’яного розміру у плодів щурів при дозі 10 мг/кг/день. Не виявляли відхилень в розмірах плодів, вазі та рівні резорбції. Хоча метимазол не був тератогенним для кролів, новонароджені щури з впливом препарату трансплацентарно та з молоком продемонстрували порушення розвитку центральної нервової системи. В цих тварин тривалий вплив препарату призводив до поведінкових порушень. Лікування вагітних макак резус на пізніх термінах вагітності сприяло поведінковому дефіциту у потомства, що порівняльно з когнітивним дефіцитом. Експериментальні дослідження у еутиреоїдних тварин можуть не адекватно моделювати клінічне застосування цього препарату.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Метимазол швидко проникає до плаценти. Двом пацієнткам за 2 години до проведення терапевтичного аборту в ІІ триместрі призначили одноразово 10 мг ³⁵S-міченого метимазолу  перорально. Співвідношення в сироватці плода та матері становило 0,72 та 0,81, що становить 0,22% та 0,24% від призначеної дози. В цьому ж дослідженні трьом жінкам в терміні 14, 14 та 20 тижнів вагітності призначали еквімолярні дози карбімазолу (16,6 мг). Сироваткове співвідношення плід:мати становило 0,80-1,09 із загальною радіоактивністю плода 0,17%-0,87%. Найвищий рівень в сироватці та тканинах виявлено у плода терміном 20 тижнів.

Про порівняння плацентарного трансферу метимазолу та пропілтіоурацилу в перфузованій плаценті людини повідомили у 1997 році. Істотної різниці не спостерігали, тому автори дійшли висновку про подібність кінетики плацентарного трансферу двох препаратів.

Давніші повідомлення описали 11 випадків дефектів шкіри голови (вроджена аплазія шкіри, aplasia cutis congenital) у новонароджених з пренатальним впливом метимазолу чи карбімазолу (останній конвертується до метимазолу in vivo). В 2 з 11 немовлят також спостерігали дефекти пупкового канатика (персистуючий урахус (patent urachus); персистуюча вітрова протока (patent vitelline duct), але оскільки такі дефекти дуже рідко зустрічаються вони можуть представляти синдром. В одному з вищенаведених випадків рівень альфа-фетопротеїну був підвищеним в сироватці та навколоплодових водах. В новонародженого виявлено тільки один дефект – скальпу розміром 6 см (вплив метимазолу  в І триместрі в дозі 10 мг/день).

Частота вроджених вад у дітей не лікованих жінок з гіпертиреозом вища за цей показник у жінок, які отримували метимазол. Окремі повідомлення інформують про наступні вроджені вади при лікуванні метимазолом як в І триместрі, так і протягом вагітності: атрофія мозку (2 випадки), атрезія стравоходу та трахеостравохідна нориця (4 випадки), синдром Ді Джорді, транспозиція великих судин, атрезія хоан (9 випадків), колобома сітківки, гастрошизис та гіпотелія (2 випадки), пролапс клубової кишки через персиситуючий омфаломезентеріальний тракт, мікротія (3 випадки). Ці випадки не демонструють причинного зв’язку. Стаття 2003 року щодо немовлят з атрезією стравоходу (1) та атрезією жовчних шляхів (1) від матерів з гіпертиреозом, лікованих метимазолом тільки після 14 тижня вагітності ставить питання про те, що нелікований гіпертиреоз, а не метимазол підвищує ризик вроджених аномалій.

Дослідження 1987 року аналізувало вроджені дефекти шкіри у 49091 народжених живими. Виявлено 25 (0,05%) таких випадків, 13 з них (0,03%) на скальпі. В групі 48057 жінок 24 лікували метимазолом або карбімазолом в І триместрі, але в жодної з них не народилась дитина з дефектами шкіри. Автори повідомили, що не можуть виключити асоціації між терапією та дефектами шкіри голови, однак вона є слабкою, якщо існує.

Рев’ю близько 50000 вагітностей в Нідерландах не ідентифікувало асоціації між метимазолом та дефектами шкіри.

Дослідження випадок-контроль повідомило асоціацію між лікуванням матерів з гіпертиреозом метимазолом та атрезією хоан (співвідношення шансів 17,75; 95% ДІ 3,49-121,40). В 9 з 10 випадків лікування було розпочате до вагітності середньою дозою 20,5 мг/день (5-60 мг/день). Автори підозрюють, що така асоціація швидше пов’язана з гіпертиреозом матері, аніж з лікуванням метимазолом. Це припущення базується частково на результатах одного дослідження, яке виявило підвищення ризику від нелікованого гіпертиреозу і частково через віру в те, що атрезія хоан виникає після 9-10 тижнів вагітності. Цей передбачуваний термін розвитку атрезії хоан йде в розріз з окремими випадками такої вади, коли вплив метимазолу відбувався після 7 місяця вагітності. Автори також повідомляють про часті лицеві дизморфії у 10 дітей: широкі аркоподібні брови (8/10), широке чоло (7/10), широкий корінь носа (7/10) та/або гіпоплазію крил носа (4/10). Іншими аномаліями були гіпотелія, крипторхізм, мікроцефалія, дефект міжшлуночкової перетинки.

У двох немовлят з пренатальним впливом антитиреоїдних препаратів діагностували атрезію ануса та транспозицію великих артерій (помер у віці 3 днів життя). У великому проспективному дослідженні в групі 25 пацієнтів з впливом одного або більше нейодованих  тиреоїдних супресантів  в І триместрі  9 жінок приймали метимазол. Виявлено 4 дітей з неспецифічними вадами, що може припускати тератогенність. Однак, інші 16 жінок приймали інші препарати, тому про зв’язок між метимазолом та аномаліями не можна стверджувати. У дослідженні з охопленням 25 немовлят з впливом карбімазолу у 2 виявлено дефекти: двобічна вроджена катаракта, часткова адактилія правої стопи. Відсутні докази асоціації з лікуванням, оскільки не ідентифіковано специфічних вад. Окрім того інші повідомлення описали використання метимазолу та карбімазолу при вагітності без аномалій у плодів.

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 5 новонароджених, які зазнали впливу метимазолу в І триместрі. Зареєстровано 1 (20,0 %) велику вроджену ваду розвитку при жодній очікуваній – гіпоспадію.

Повідомлення 1984 року описало зв’язок між хворобою Грейвса (токсичний дифузний зоб) у матері та великими структурними аномаліями зовнішніх органів, включно з ротовою порожниною у 643 новонароджених. З 167 дітей, народжених матерями з гіпертиреозом в період вагітності, 117 зазнали впливу метимазолу. Матері 50 дітей не отримували лікування крім субтотальної тиреоїдектомії до або при вагітності. Частота аномалій в цих двох групах становила 1,7% (2 з 117) та 6,0% (3 з 50), відповідно. В групі 476 немовлят еутиреоїдних при вагітності матерів 126 жінок лікували метимазолом, а 350 не отримували лікування (за винятком хірургічного). В групі метимазолу не виявлено вроджених вад розвитку, а в групі без лікування – 1 ваду (0,3%), відповідно. Різниця частоти вроджених вад у немовлят, матері яких не отримували лікування, в групах з гіпертиреоїдним та еутиреоїдним статусом була істотною (6% проти 0,3%, р<0,01). Аналогічно різниця між двома групами в загальній частоті вроджених вад також була значною: 3% (5 з 167) проти 0,2% (1 з 476), (p<0,01). Діагностовано наступні вроджені вади: аномалію мочки вуха (метимазол, гіпертиреоїдна мама), омфалоцеле (метимазол, гіпертиреоїдна), атрезію ануса (гіпертиреоїдна), аненцефалію (гіпертиреоїдна), розщілину губи (гіпертиреоїдна), полідактилію (еутиреоїдна). Автори вважають, що саме захворювання матері спричиняє вроджені вади розвитку, а вплив метимазолу поменшує такий ризик.

Кілька досліджень вивчали вагітності, ускладнені гіпертиреозом та впливом метимазолу і карбімазолу на тиреоїдний індекс плода та матері. При окремих вагітностях у матерів з тиреотоксикозом тиреотоксикоз у плода лікували карбімазолом (20-40 мг/день) з успішним зникненням тахікардії в обох випадках та зобу в одного немовляти. Жінку з гіпертиреозом лікували частковою тиреоїдектомією до вагітності. В наступному всі 4 вагітності ускладнювались гіпертиреозом у плодів. При перших двох вагітностях антитиреоїдна терапія не призначалась; перша закінчилась мертвонародженням на пізньому терміні, друга – народженням дитини з дефектами шкіри голови. Обидва несприятливі випадки сумісні з гіпертиреозом. При наступних двох вагітностях призначали карбімазол, народились здорові діти.

У 1992 році повідомили результати ретроспективного аналізу вагітностей з гіпертиреозом, при яких призначався метимазол (N=36) або пропілтіоурацил (N=99). В одного немовляти (2,8%) з метимазолової групи виявлено вроджену ваду (пахову килу), в групі пропілтіоурацилу – в 3 (3,0%) дітей (дефект міжшлуночкової перетнки, стеноз легеневої артерії, персистуюча артеріальна протока в доношеної дитини). Дефектів шкіри голови не виявляли.

Повідомлення 2001 року описало результати вагітностей 241 жінки, консультованої тератологічними інформаційними службами (Teratology Information Services, TIS) від європейської мережі (European Network of Teratology Information Services) через вплив карбімазолу (20-40 мг/день) або метимазолу (8-50 мг/день) в І триместрі вагітності. Контрольну групу становили 1089 вагітних, які звернулись в TIS через прийом не тератогенних препаратів. Не спостерігали підвищення частоти великих вроджених вад в основній групі при порівнянні з контрольною. Однак, в двох новонароджених були дефекти (атрезія хоан, атрезія стравоходу), характерні для метимазолової ембріопатії.

Повідомлення про окремі випадки.

Повідомлення 1987 року описує новонароджену дівчинку (46,ХХ) з пренатальним впливом метимазолу та пропранололу (неселективний бета-блокатор) з приводу гіпертиреозу у матері. При народженні діагностовано атрезію хоан, проведено хірургічне лікування. У віці 6 місяців визначено затримку розвитку, особливо моторного, помірну двобічну нейросенсорну глухоту і рецидивуючий дакріоцистит. У віці 3,5 років затримка розвитку була значною. Вага та ріст були нижче 3-го перцентиля, спостерігали невелику ділянку алопеції в парієтальній частині, ближче до середньої лінії, на фоні незміненої шкіри голови в інших ділянках. Грудна клітина була симетричною, проте соски відсутні (ателія). Також відзначили монголоїдний розріз очей, епікант, широке перенісся з незначно вивернутими ніздрями, у вигляді намету верхню губу, короткий фільтр.

У 1992 році повідомили про два випадки атрезії стравоходу та трахеостравохідної нориці у немовлят з впливом метимазолу протягом вагітності (30 мг/день). Матері мали еутиреоїдний статус протягом вагітності. Обидва новонароджені були малими для гестаційного віку і мали при пальпації зоб з лабораторними ознаками гіпотиреозу. Діти померли від післяопераційного сепсису та ниркової недостатності. На аутопсії крім вищезазначених вад в однієї дитини виявлено дефект міжшлуночкової перетинки та дивертикул Меккеля, і в обох дифузний зоб. Через відносно низьку частоту атрезії стравоходу та трахеостравохідної нориці (1/3000 – 1/4500) автори вважають причиною їх виникнення метимазол.

Два повідомлення 1994 та 1995 років інформували про аплазію шкіри в 2 новонароджених з пренатальним впливом метимазолу. У першому випадку автори не були певні в асоціації між препаратом та дефектом шкіри. Інша група авторів вважає таку асоціацію сильною. Обидві групи вчених дійшли висновку, що такі випадки не спостерігали при використанні пропілтіоурацилу, тому слід надавати перевагу цьому препарату для лікування гіпертиреозу при вагітності.

У 1997 році повідомили про новонароджену дівчинку з пренатальним впливом метимазолу протягом перших 2 місяців вагітності, а далі  пропілтіоурацилу до пологів. Вага, ріст та каріотип (46,ХХ) дитини були нормальними. У дитини діагностували атрезію хоан, колобому райдужки/сітківки справа, правобічну пієлоектазію, малі аномалії обличчя.

Коротке повідомлення 1996 року описує множинні вади розвитку у новонародженого, мама якого отримувала метимазол. Протягом І триместру вживався метопролол (кардіоселективний бета-1-адреноблокатор, 150 мг/день) та метимазол (30 мг/день). Також протягом наступного періоду вагітності жінка приймала левотироксин (гормон щитоподібної залози). На 9 тижні відмінили метопролол, а дозу метимазолу поступово знижували до проведення тотальної тиреоїдектомії на 18 тижні. На 27 тижні наступили передчасні пологи з народженням хлопчика вагою 750 грам, оцінкою за шкалою Апгар 1, 0 та 3 бали на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. У дитини виявлено наступні вроджені вади розвитку: атрезію хоан, атрезію стравоходу з трахеостравохідною норицею, омфало-кишкове з’єднання, множинні дефекти міжшлуночкової перетинки. Дитина померла на 6 тижні життя від ускладнень після хірургічного лікування.

У повідомленні 1998 року інформують про хлопчика віком 3 років з атрезією хоан (хірургічна корекція після народження), гіпоплазією сосків (гіпотелія), затримкою розвитку. Протягом 34 тижнів вагітності мама приймала карбімазол, але мала еутиреоїдний стан в пологах. Після народження відзначали гіпотонію, яка не зникла до віку 3 років. При огляді виявили затримку розвитку, особливо моторного, вага та ріст нижче 10-го перцентилю. Також описали лицеві дизморфії: короткі монголоїдного розрізу очні щілини, малий ніс та рот, короткий фільтр, гіпопластичні вивернуті ніздрі. До того в матері народилась здорова дитина. Автори вважають такі зміни рідким синдромом метимазолової ембріопатії.

У 1999 році повідомили про новонародженого з множинними вродженими вадами розвитку при пренатальному впливі метимазолу в дозі 20 мг/день. На фоні терапії мама була еутиреоїдна, приймала метимазол протягом 9 років перед заплідненням та ще перші 7 тижнів вагітності. Надалі жінку перевели на пропілтіоурацил до кінця вагітності. Від передчасних пологів на 31 тижні вагітності (розрив мембран) народився хлопчик вагою 1475 грам (25-50 перцентиль). Респіраторний дистрес потребував штучної вентиляції. У новонародженого діагностували наступні вроджені вади: двобічну атрезію хоан, атрезію стравоходу з трахеостравохідною норицею, персистуючу артеріальну протоку (спонтанно закрилась у віці 2 місяців), перивентрикулярну лейкомаляцію з двобічними паріетально-окципітальними кавітаціями. Останню ваду виявлено при комп’ній томографії у 2 роки, і, як вважають, вона спричинена гіпоксично-ішемічним ураженням та недоношеністю. У віці 7 місяців офтальмологічне дослідження виявило двобічний конвергентний страбізм, помірну блідість зіниці, дифузну депігментацію очного дна. Спостерігали важку затримку психомоторного розвитку та змішаний тетрапарез. У віці 4,25 років вага та ріст були нижчі за 3-й перцентиль, дитина не могла сидіти та ходити без підтримки, не розмовляла. При огляді відзначили доліхоцефалію, двобічний птоз, епікант, конвергентний страбізм, молярну гіпоплазію, малий ніс з помірно вивернутими ніздрями, довгий гладкий фільтр, високе піднебіння, аксіальну гіпотонію, гіпертонію кінцівок, слабке утримування голівки, моро-подібні рефлекси, двобічну клишоногість. На потилиці відзначили дефект (6 х 6 см)  з коротким, рідким, кучерявим, гіпопігментованим волоссям. Виходячи з подібних попередньо описаних випадків автори вважають, що в дитини присутній специфічний синдром вроджених вад внаслідок тератогенного впливу.

У 2000 році описали різні вроджені аномалії у новонародженої дівчинки, маму якої утримували у еутиреоїдному статусі метимазолом (30 мг/день). При народженні виявили аплазію шкіри. У віці 18 місяців виникли судоми, у 3 роки – окружність голови, вага та ріст були в межах норми (70-80 перцентиль), як і психомоторний розвиток. Також відзначили синофриз. Виявлено ділянки гіперпігментації шкіри спини, два додаткові соски, двобічну синдактилію ІІІ-IV кистей та ІІ-ІІІ стоп, дистрофічні, малі нігті на кистях, поздовжні гребні на пальцях кистей. При МРТ, електроенцефалографії та каріотипуванні відхилень не виявлено.

Автори вважають, що цей випадок представляє нову комбінацію ознак, включно з ектодермальними (аномалії пальців та шкіри) та епілепсією, що асоціюється з впливом метимазолу.

У 2003 році повідомили про результати 2 вагітностей з гіпертиреозом. Діагноз встановили на початку ІІ триместру, лікування метимазолом розпочали на 14 та 16 тижнях, відповідно. В першому випадку дизиготні близнюки дівчатка вагою 2000 грам та 1200 грам народились на 33,5 тижні. Одна з дівчаток мала атрезію стравоходу та трахеостравохідну норицю. Після хірургічної корекції дитина розвивалась нормально у віці 9 місяців. В другому випадку діагностували внутрішньоутробну затримку розвитку у народженої на 33 тижні дівчинки вагою 1400 грам, оцінкою за шкалою Апгар 6 та 10 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. У немовляти розвинулась жовтяниця, при обстеженні виявлено відсутність жовчного міхура та протоків. На момент повідомлення у віці 18 місяців дівчинка очікувала трансплантацію печінки. Обидві дитини при народженні були еутиреоїдними. Оскільки описані дефекти асоціювались з прийомом метимазолу в І триместрі, автори підняли питання про те, чи нелікований гіпертиреоз сам по собі не дає тератогенного впливу.

Інше повідомлення 2003 року описує два випадки вроджених вад. Обидві вагітності (одна двійнею) перебігали на фоні лікування метимазолом в І триместрі. В одному випадку метимазол (10 мг/день) замінили на 8 тижні пропілтіоурацилом. На 36 тижні народилась еутиреоїдна дівчинка вагою 2550 грам, оцінкою за шкалою Апгар 5, 7 та 7 балів на 1-й, 5-й і 10-й хвилинах, відповідно. У дитини діагностували наступні вроджені вади розвитку: атрезію хоан, аплазію шкіри, пупкову килу, сакральний синус, гіпертонус кінцівок, антимонголоїдний розріз очей. В другому випадку (двійня) мама приймала метимазол (40 мг/день) до 18 тижня, коли дозу знизили до 20 мг/день. Новонароджені хлопчики (еутиреоїдні), вагою 1850 та 1900 грам, оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. У більшої дитини не виявлено вроджених вад, а у меншої – дефект шкіри голови на всю товщину в парієтальній ділянці та невелике омфалоцеле. У віці 12 місяців у цієї меншої дитини спостерігали затримку моторного розвитку, в той час як старша дитина розвивалась нормально.

Повідомлення 2007 року описує хлопчика, чия мама приймала метимазол протягом більшої частини вагітності; 50 мг/день від запліднення до 5,5 тижня, без лікування до 9 тижня, надалі 30 мг/день до пологів. На 40 тижні народилась дитина вагою 2270 грам, оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Обстеження у віці 19 місяців життя виявило наступне: ріст 75 см (3-й перцентиль), вага 8,9 кг (<перцентиля), окружність голови 44 см (<3 перцентиля). Релевантні ознаки включали: монголоїдний розріз очей, аркоподібні розлогі брови, малий ніс з широким коренем, обмеження рухів верхніх кінцівок, двобічний радіоульнарний синостоз. У віці 4 років 5 місяців діагностовано затримку розумового розвитку.

У 2001 році данські дослідники виявили підвищення частоти вроджених вад розвитку у дітей з впливом як метимазолу/карбімазолу, так і пропілтіоурацилу, а також при вагітностях, коли переводили жінок з останнього препарату на метимазол/карбімазол після І триместру. Метимазол/карбімазол і пропілтіоурацил асоціюються з мальформаціями сечової системи, пропілтіоурацил – з вадами обличчя та шиї. У дітей з пренатальним впливом метимазолу/карбімазолу діагностували атрезію хоан, атрезію стравоходу, омфалоцеле, аномалії омфаломезентеріального тракту, аплазію шкіри (комбінований скорегований ризик 21,8, 95% ДІ 13,4-35,4). Наступний розширений аналіз цих даних демонструє асоціацію між раннім гестаційним використанням метимазолу/карбімазолу та дефектами серцевих перетинок. Автори відмічають, що такі знахідки повідомлялись ними самими та іншими дослідниками.

Японське дослідження 2015 року ретроспективно порівнювало результати вагітностей жінок з гіпертиреозом, лікованих йодидом калію та метимазолом в І триместрі вагітності, оцінюючи частоту вроджених вад розвитку та функцію щитоподібної залози новонароджених. В групі калію йодиду частота вроджених вад становила 4/260(1,53%) – значно нижчий показник, аніж в групі метимазолу – 47/1134 (4,14%). Всі діти з вродженими вадами з групи калію йодиду (4) на дуже ранньому терміні вагітності зазнали впливу метимазолу. Жодна дитина з групи калію йодиду не мала зобу чи порушення функції щитоподібної залози. Оскільки японські жінки мають вищий рівень йоду, ніж в інших країнах, автори відзначають, що їхні знахідки можуть не відповідати популяціям з м’яким та помірним йододефіцитом.

Лікування гіпертиреозу у матерів може призвести до помірного гіпотиреозу у плодів внаслідок підвищеного рівня тіреотропного гормону гіпофіза у плода. Такий ефект зазвичай зникає за кілька днів без лікування. Як виняток, одна новонароджена дитина з пренатальним впливом 30 мг карбімазолу на день протягом всієї вагітності при народженні не мала відхилень, проте згодом виник гіпотиреоз, прояви якого спостерігались  і у віці 2 місяців, а в подальшому відзначали затримку розумового розвитку.

Коротке іспанське повідомлення 1992 року аналізувало зв’язок між незаконним та неконтрольованим використанням метимазолу в харчуванні великої рогатої худоби для прибавки ваги та вродженою аплазією шкіри голови у людей. У 1990-1991 роках в регіонах, де такі добавки використовувались, зареєстровано 7 випадків цієї рідкісної вади.

Невеликий, зазвичай не обструктивний зоб часто спостерігають у новонароджених з впливом пропілтіоурацилу. Тільки два випадки зобу відзначили у немовлят з впливом карбімазолу і жодного в групі метимазолу. Довготривале спостереження за 25 дітьми з впливом карбімазолу продемонструвало нормальний розвиток.

Раніше пропагувалась комбінована терапія тиреоїдними-антитиреоїдними препаратами, але зараз вона вважається недоречною через наступні причини: 1) використання тиреоїдних гормонів може потребувати вищих доз антитереоїдних препаратів; 2) плацентарний трансфер левотироксину та ліотироніну є мінімальним і недостатнім для зворотнього гіпотиреозу у плода.

Рев’ю 2002 року щодо впливу антитиреоїдних препаратів дійшло висновку про недостатність доказів специфічного метимазолового синдрому. Однак, ряд повідомлень про вроджену аплазію шкіри припускає слабку асоціацію, але це потребує додаткових досліджень.

Дослідження 1992 року повідомило про відсутність різниці щодо інтелектуальних здібностей дітей 31 матері з тиреотоксикозом, лікованої в період вагітності метимазолом (N=15) або пропілтіоурацилом (N=16) при порівнянні з контрольною групою дітей без такого впливу. Жодна дитина не мала гіпотиреозу чи зобу при народженні. Не було різниці між антитиреоїдними препаратами та кореляції між дозою та рівнем розумового розвитку.

Через можливу асоціацію між аплазією шкіри та іншими вадами і проникненням метимазолу до грудного молока багато дослідників (але не всі) вважають препаратом вибору для лікування гіпертиреозу при вагітності пропілтіоурацил.

Застосування препарату під час вигодовування:

Метимазол проникає до грудного молока. У пацієнтки, яка отримала 10 мг радіоактивно міченого карбімазолу (in vivo конвертується до метимазолу) співвідношення молоко:плазма становило сталу величину протягом 24 годин – 1,05. Це становить приблизно 0,47% дози. В другому дослідженні пацієнтці призначили 2,5 мг метимазолу кожні 12 годин. Середнє співвідношення молоко:плазма становило 1,16, тобто 13-39 мкг метимазолу за добу з грудним молоком. При лікуванні добовою дозою 20 мг до грудного молока проникає 3 мг/день метимазолу. 5 жінкам в період лактації призначили 40 мг карбімазолу, середнє співвідношення молоко : плазма становило через 1 годину 0,72. Через 8 годин після дози співвідношення молоко:плазма становило 0,98. Нове радіоімунне дослідження з’ясувало рівень метимазолу після прийому одноразової пероральної дози 40 мг 4 жінками в період лактації. Середнє співвідношення молоко:плазма в перші 8 годин становило 0,97 з екскрецією до молока 70 мкг.

Публікація 1987 року описала результати терапії карбімазолом у жінки, яка годувала двійню. Через 2 місяці після пологів жінка почала приймати карбімазол (30 мг/день). З настанням еутиреоїдного стану дозу знизили. Три парні виміри встановили співвідношення молоко: плазма на рівні 0,30-0,70. Середня концентрація вільного матимазолу в молоці, визначена між 2 та 16 тижнями лікування, була 43 нг/мл (0-92 нг/мл). Пік наступив через 2-4 години після дози. Середній рівень в плазмі двійнят – 45 нг/мл (0-105 нг/мл) та 52 нг/мл (0-156 нг/мл), з найвищою концентрацією на фоні материнської дози 30 мг/день. Не виявлено клінічних ознак пригнічення щитоподібної залози, а також після тестування функції в період грудного вигодовування.

Два інші дослідження також не виявили впливу на клінічний статус чи функцію щитоподібної залози немовлят на грудному вигодовуванні у випадку прийому матерями карбімазолу або метимазолу. Одне повідомлення інформує про відсутність несприятливих наслідків протягом 3-тижневого дослідження в групі 11 немовлят, чиї матері приймали 5-15 мг/день карбімазолу. Інше дослідження підтверджує нормальну тиреоїдну функцію у 35 немовлят на грудному вигодовуванні (за період 1-6 місяців), матері яких лікувались карбімазолом (5-15 мг/день). Більшість матерів отримували 5-10 мг/день, а шість – 20 мг/день протягом 1-го місяця, а далі 5 мг/день.

Оскільки деякі дослідження повідомили про можливу тиреоїдну дисфункцію у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, раніше метимазол та карбімазол вважались протипоказаними при лактації. Якщо жінка потребує антитиреоїдного лікування препаратом вибору вважають пропілтіоурацил, особливо тому, що він іонізується до фізіологічного рН і зв’язування з білками становить 80%. На відміну від нього метимазол не іонізується і не зв’язується з білками, але малі дози метимазолу (≤10-20 мг/день) не становлять великого ризику для дитини на грудному вигодовуванні за умови моніторингу функції щитоподібної залози (раз або двічі на тиждень).

Довготривале дослідження 2000 року підтвердило відсутність токсичного впливу на немовлят матерів, лікованих метимазолом. Всього аналізували 139 матерів з тиреотоксикозом в період лактації та їхніх немовлят, 51 жінка отримувала метимазол при вагітності і продовжувала лікування в період грудного вигодовування. Інші 88 жінок розпочали лікування метимазолом в період лактації з дози 10-20 мг/день протягом 1-го місяця, 10 мг/день на другий місяць, надалі по 5-10 мг/день. Рівень метимазолу в сироватці немовлят, чиї матері приймали добову дозу 20 мг становив <0,03 мкг/мл через 2 години після годування. Не виявлено впливу на функцію щитоподібної залози в різні періоди до 12 місяців. При сліпому аналізі загальний рівень IQ, включно з вербальним та поведінковим індексами у 14 дітей віком 48-74 місяців з впливом метимазолу в період грудного вигодовування не відрізнявся від аналогічних показників 17 дітей з контрольної групи без такого впливу.

Американська тиреоїдна асоціація дійшла висновку про безпечність метимазолу при грудному вигодовуванні в дозах 20-30 мг/день окремими дозами зразу після годування дитини. Також рекомендовано рутинний моніторинг немовлят щодо рівня тироксину (Т₄) та тиреотропного гормону (ТТГ).

Американська академія педіатрії класифікує метимазол та карбімазол як препарат, сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.10.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.10.2017 р.