ІФОСФАМІД

Група/призначення: антинеопластичні препарати.

Іфосфамід хімічно пов’язаний з азотними гірчицями і є синтетичним аналогом циклофосфаміду. Це проліки*, які потребують метаболічної активації мікросомальними печінковими ензимами для утворення біологічно активних метаболітів. Призначений для лікування ряду новоутворень. В комбінації з препаратом месна рекомендований для попередження геморагіного циститу.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: іфосфамід.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений. Дослідження в експериментальних тварин продемонстрували карциногенність і мутагенність препарату. Крім того, в трьох видів тварин виявили тератогенність та ембріотоксичність на фоні доз, нижчих від рекомендованої у людини. Через близькість іфосфаміду до циклофосфаміду, відомого тератогену для людини, його слід визнати препаратом з високою ймовірністю тератогенності та ембріо-фетальної токсичності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Іфосфамід проявив карциногенність у щурів (включно з істотною частотою лейоміосарком та фіброаденом молочної залози у самок) і мутагенність в ряді досліджень. Репродуктивні дослідження проводились у вагітних мишей, щурів, кролів. У мишей одноразова доза 30 мг/м² (1/40 добової рекомендованої дози для людини 1200 мг/м²), призначена на 11 день вагітності, призводила до підвищення частоти резорбцій і аномалій (не уточнено). Докази ембріолетальності відзначали у щурів, які отримували 54 мг/м² на 6-15 дні гестації. Ембріотоксичні ефекти (не уточнені) спостерігали при призначенні меншої дози (18 мг/м²), призначеної в цей же термін. Ембріотоксичність і тератогенність відмітили у кролів на фоні дози 88 мг/м² на 6-18 дні вагітності. У вищенаведених дослідженнях не згадували материнську токсичність.

Дослідження 1973 року описало тератогенні і ембріотоксичні ефекти на фоні різних одноразових інтраперитонеальних доз (5, 10 і 20 мг/кг) у мишей, яких лікували на 11 день вагітності. Тільки доза 20 мг/кг була ембріолетальною (істотне підвищення частоти резорбції), але виражена токсичність для плода (зменшення ваги та/або КТР) спостерігалась при дозах 10 і 20 мг/кг.

Ряд аномалій спостерігали в групі з використанням найвищої дози: відкриті очі, внутрішня і зовнішня гідроцефалія, мікрофакія, мікромелія, адактилія, синдактилія, зменшення хвоста, скручений хвіст, ектопія нирки, гідронефроз. Як доза 10 мг/кг, так і 20 мг/кг підвищувала частоту скелетних дефектів, а доза 5 мг/кг – істотно підвищувала число додаткових ребер. Одноразова підшкірна доза 45 мг/кг, призначена мишам віком 1 день, призводила до зменшення ваги тіла і зміни розвитку. У статево зрілих самців кролів одноразова внутрішньовенна доза іфосфаміду (0, 60, 90, 120 або 240 мг/кг) призводила до транзиторного і залежного від дози пригнічення сперматогенезу, сперміогенезу, дозрівання сперматозоїдів в порівнянні з контролями.

В другій частині цього дослідження використали ті самі методи, але поєднали іфосфамід з препаратом месна (цитопротективний препарат). Три групи кролів отримували різні дози цієї комбінації (іфосфамід 30, 45 або 60 мг/кг + месна 6,9 або 12 мг/кг, через 4 години друга аналогічна доза месни). Кожна група отримала 10 щотижневих доз. Контрольні групи діставали або тільки месну (3 групи), або сольовий розчин (1 група). Спостерігали залежне від дози іфосфаміду-месни пригнічення сперматогенезу і дозрівання сперматозоїдів у придатках. Крім того відмітили неповне відновлення гермінального епітелію.

Інформація щодо впливу на плід:

Невідомо, чи іфосфамід або його активні метаболіти проникають через плаценту. Молекулярна вага основної сполуки (проліки) припускає такий трансфер.

Повідомляється про 20-річну жінку, ліковану іфосфамідом (5 г/день на 1-й і 2-й дні), вінкристином (2 мг/день на 1-й і 14-й дні), дактиноміцином (1 мг/день на 1-й і 2-й дні) на 23 тижні вагітності з приводу прогресуючої рабдоміосаркоми обличчя. Крім антинеопластичних препаратів вагітна також отримувала месну та урат оксидазу (використовується для лікування гіреурикемії). Другий курс призначено через 4 тижні.

На початку хіміотерапії вага плоду була на 20 перцентилі, рухи активні, нормальна кількість амніотичної рідини. На момент другого курсу хіміотерапії ультразвукове обстеження виявило повну відсутність амніотичної рідини, пустий сечовий міхур плода, зупинку розвитку плода та відсутність рухів. Через два тижні після підтвердження ангідрамніону, зупинки внутрішньоутробного розвитку, гострої гіпоксії плоду проведено терміновий кесаревий розтин. Народилась дівчинка вагою 720 грам, оцінкою за шкалою Апгар 3, 7 і 7 балів на 1-й, 5-й і 10-й хвилинах, відповідно. Ультразвукове обстеження новонародженої виявило двобічний внутрішньошлуночковий крововилив, лівобічну потиличну менінгеальну гематому. Анурія зберігалась, дитина померла у віці 7 днів. Аутопсія виявила обширне ураження головного мозку, асоційоване з недоношеністю без ураження нирок і без хромосомних аномалій. В плаценті був присутній ішемічний некроз без ознак хоріоамніоніту. Ракових клітин не виявлено ні в плаценті, ні у плода.

На противагу вищезазначеному, повідомляється про 21-річну жінку, яку лікували 3 курсами іфосфамід/месна (по 5 г/м² тричі на тиждень) і доксорубіцином (50 мг/м² тричі на тиждень) з приводу саркоми Юінга тазової ділянки. Три курси хіміотерапії проводились на 27, 30 і 33 тижнях вагітності. Ультразвукове дослідження діагностувало затримку розвитку плода. Шляхом кесаревого розтину на початку 36 тижня народилась дівчинка вагою 1300 грам, ростом 42 см. У дитини не виявлено відхилень, вона нормально розвивалась і у віці 2 років.

Повідомлення 2004 року інформує про 17-річну жінку, в якої на 22 тижні вагітності діагностували позаскелетну саркому Юінга. Лікування включало доксорубіцин (50 мг/м², 48-годинна безперервна інфузія) та іфосфамід (2 г/м², одноразове введення), обидва препарати на 25, 28 і 30 тижнях вагітності. Відзначено помірну затримку розвитку плода, починаючи з 29 тижня. Шляхом планового кесаревого розтину народився хлопчик вагою 1245 грам, оцінкою за шкалою Апгар 7 і 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. Виходячи з ваги і росту (38 см) немовля було малим для гестаційного віку. Не виявлено вроджених вад чи дистрес-синдрому. Відзначено помірну гіпербілірубінемію. У віці 8 місяців дитина нормально розвивалась.

У 2006 році повідомили про результат вагітності 21-річної жінки з лімфомою Беркітта, яку лікували інтенсивною хіміотерапією. Починаючи з 26 тижня вагітності жінка отримала 2 цикли хіміотерапії, яка включала іфосфамід, циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин, цитарабін, етопозид, месну. На 32 тижні шляхом кесаревого розтину народився хлопчик вагою 1731 грам, з оцінкою за шкалою Апгар 8 і 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Його вага, ріст, окружність голови були в межах норми для гестаційного віку. Вроджені аномалії не виявлено, але був присутній респіраторний дистрес-синдром. У віці 9 місяців вага становила 6,36 кг, відзначили помірну затримку рухових навичок, можливо, як наслідок недоношеності. Все інше було в межах норми.

Повідомлення 2012 року описало результати 5 вагітностей, при яких іфосфамід призначили у терміні 25-28 тижнів вагітності. Доза становила 2,5 мг/м² на 1-2 дні і доксорубіцин в дозі 50 мг/м² на 1-й день зі стандартним допоміжним препаратом месна кожні 3 тижні. Середній термін вагітності на момент пологів становив 31 тиждень, середня вага новонароджених – близько 1586 грам. Одне немовля з анурією, внутрішьошлуночковим крововиливом померло на 7 день життя. Всі інші діти не мали відхилень при наступних спостереженнях у віці від 5 місяців до 7 років. Рівні визначалися в одному випадку в пологах. В зразках крові матері, амніотичній рідині, пуповинній крові препарат не визначався (<5 мкг/мл) через 3 тижні після останнього циклу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання іфосфаміду при лактації. Іфосфамід проникає до грудного молока, що випливає з його молекулярної ваги. Хоча кількість іфосфаміду в молоці не наводиться, потенційно можливою є виражена токсичність для немовляти (депресія функції кісткового мозку, сечової системи, токсичність для центральної нервової системи). Тому жінки, які лікуються іфосфамідом, повинні відмовитися від грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Рев’ю 1997 року стверджує, що іфосфамід менш токсичним для сперматогоній типу А, аніж циклофосфамід. У 15 з 16 пацієнтів, які отримували 15-30 г/м² іфосфаміду, середній рівень фолікулостимулюючого гормону відновився. Крім того, не було ознак підвищення ризику вроджених вад або злоякісних новоутворень у потомства чоловіків з раком гермінальних клітин після хіміотерапії. Однак, дослідження 2003 року підтвердило, що вплив іфосфаміду – потенційна причина неплідності у чоловіків. У пацієнтів, лікованих з приводу остеосаркоми спостерігали істотний (р=0,005) залежний від дози зв’язок між підвищенням дози іфосфаміду і неплідністю.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 17.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.04.2020 р.