ДЕКСТРОМЕТОРФАН

Група/призначення:

Протикашльовий засіб. Не наркотичний депресант кашлю. Протикашльова дія еквівалентна кодеїну.

Альтернативні назви / синоніми: стопекс.

Комбінований препарат: тос-май (декстрометорфану гідробромід, бензокаїн, гуайяколсульфонат калію, бензоат натрію).

Діюча речовина: декстрометорфан.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні дані щодо декстрометорфану не демонструють великого тератогенного ризику. Плоди жінок з повільним метаболізмом декстрометорфану повинні мати вищу концентрацію препарату, аніж плоди матерів з нормальним метаболізмом, але це може не мати клінічного значення за відсутності залежного від дози ефекту. Використання рідкої форми декстрометорфану з вмістом етанолу не рекомендоване при вагітності, оскільки останній є відомим тератогеном. Багато авторів вважають декстрометорфан безпечним при використанні вагітними. Ця думка ґрунтується на низькій частоті вроджених вад розвитку, повідомленій наглядовими дослідженнями та широкою привабливістю препарату для придушення кашлю, не на доказах, отриманих при спостереженні за вагітними, які приймали декстрометорфан, чи від експериментальних тварин. Проте останні дані дають більшу впевненість в тому, що цей препарат не є великим тератогеном.

За винятком одного дослідження із залученням курячих ембріонів відсутні публіковані результати репродуктивних досліджень у тварин. Є посилання на не опубліковані дані, отримані від щурів та кролів, які свідчать про відсутність шкоди для ембріону/плода на фоні використаних доз. Проте неможливо екстраполювати на людину дані від курячих ембріонів через використання летальної дози та відсутність материнської і плацентарної метаболізуючих систем. Більше того, попередні тератологічні дослідження не продемонстрували згоди між моделями курей та ссавців.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доступна тільки одна публікація про репродуктивні дослідження у тварин з декстрометорфаном. Повідомлення 1998 року вивчало вплив препарату на курячі ембріони. Автори висунули гіпотезу, що антагоністи рецепторів N-метил-D-аспартат (N-methyl-D-aspartate (NMDA), такі як етанол та декстрометорфан, індукують дефекти нервового гребеня (краніофаціальні та серцевих перетинок) і нервової трубки. Декстрометорфан діє як блокатор каналу на рецептори, його вводили в ембріони курчат 3 дні поспіль дозами 0,54; 54; 50 і 500 нмол/ембріон/день. Ембріони обстежували через 24 години після 3 дози (жодному ембріону не дозволили вилупитись). Декстрометорфан викликав залежне від дози зростання смертності ембріонів: 14,1% при дозі 50 нмол (p<0,05 проти контролів) і 56,7% на фоні дози 500 нмол (p<0,001 проти контролів). 7 ембріонів (1,2%) з контрольної групи, які отримали тільки носія діючої речовини (фізіологічний розчин) мали аномалії (хребта [N=1], краніофаціальні дефекти [N=4], множинні вади [N=2]), в той час як серед лікованих декстрометорфаном ембріонів в 30 (8,0%) діагностовано аномалії (хребта [N=1], краніофаціальні дефекти [N=12], множинні вади [N=16]), інші вади [N=1]). Однак, тільки в групі, яка отримувала 500 нмол, кількість дефектів (15%) була істотно підвищеною (p <0,001) в порівнянні з контрольною групою. Автори наводять опубліковані докази того, що рецептори, які блокує декстрометорфан в курячих ембріонів є аналогами рецепторів в інших тварин, включно з людиною, на ранніх термінах вагітності і що препарат також блокуватиме ці рецептори, призводячи до подібних мальформацій. Інтерпретацію цих результатів піддали критиці через невідповідність моделі курячих ембріонів для визначення тератогенності у людини. Жодному ембріону не дозволили вилупитись (використані дози були летальними), тому не було змоги визначити істинну тератогенність декстрометорфану. Крім того, один автор навів не опубліковані дані репродуктивних досліджень у тварин від виробника препарату, які продемонстрували, що у вагітних щурів та кролів добова доза, яка у 20 та 100 разів перевищувала терапевтичну (виходячи з маси тіла), відповідно, не шкодила ембріону/плода в порівнянні з контрольною групою.

Інформація щодо впливу на плід:

Декстрометорфан – похідне наркотичного анальгетика леворфанолу, який широко використовується в якості протикашльового компоненту в безрецептурних препаратах і може викликати незначне пригнічення центральної нервової системи. Хоча препарат є протикашльовим, без відхаркувальних, анальгезуючих властивостей виникнення залежності є можливим, оскільки в деяких формулах основою є етанол. Декстрометорфан доступний самостійно (капсули, пастилки, пероральні розчини) або в комбінації з різноманітними сполуками, які використовуються при ураженні верхніх дихальних шляхів.

Комбіновані препарати з вмістом етанолу протипоказані при вагітності.

Відсутня інформація про плацентарний трансфер декстрометорфану, його молекулярна вага це припускає. Продемонстровано, що метаболізм декстрометорфану є переважно результатом деметилювання до декстрофану. Здатність метаболізувати багато препаратів, включно з деметиляцією декстрометорфану є генетично детермінованою в дорослих. Так, в дослідженні із залученням 155 дорослих волонтерів 144 (93%) метаболізували декстрометорфан швидко, 11 (7%) були слабкими метаболізаторами, але відомо, що слабкий (повільний) метаболізуючий фенотип характерний для 5-10% світлошкірих людей. У слабких метаболізаторів неметаболізований препарат був основним продуктом виділення, тобто, в цих індивідів концентрація декстрометорфану в плазмі вища і тримається довший період, в порівнянні з швидкими метаболізаторами. Більше того, при використанні мікросомальних препаратів, отриманих з абортованих плодів людини віком 10-30 тижнів та народжених живими немовлят, виявлено, що середня активність деметиляції становила <1% від рівня дорослого і не збільшувалась аж до народження дитини. Таким чином, акумуляція не метаболізованого декстраметорфану в плодовій частині є потенційним результатом материнського вживання препарату протягом вагітності.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, 300 з яких зазнали впливу в І триместрі декстрометорфану. 24 немовлята мали вроджені вади розвитку (стандартизований відносний ризик 1,18). Коли до уваги взяли тільки однакові показники лікувальних закладів, число немовлят з вадами склало 17 (1,21). З цих 17 в 9 діагностовано великі вроджені вади (1,10), а у 8 – малі аномалії (1,30). При використанні препарату в будь-якому терміні вагітності відомо про 580 випадків, в 15 з яких виявлено мальформації (1,39). 10 з цих вад були паховими килами. Стандартизований відносний ризик не підтримує зв’язку між препаратом та вродженими вадами.

У 1981 році повідомили про жінку, яка спожила 480-840 мл/день з сиропом від кашлю протягом вагітності. Потенційна максимальна доза при використанні сиропу в кількості 840 мл становила 1,68 грам декстрометорфану, 16,8 грам гвайфенезину, 5,0 грам псевдоефедрину, 79,8 мл етанолу. У новонародженого були присутні ознаки фетального алкогольного синдрому (двобічний епікант, короткі очні щілини, короткий курносий ніс, плаский фільтр, тонка червона кайма верхньої губи, пласка середня частина обличчя). Також відзначено пупкову килу, гіпопластичні статеві губи. Дитина демонструвала дратівливість, тремор, гіпертонус. Невідомо, чи декстрометорфан або інші препарати без вмісту етанолу асоціювались з несприятливими ефектами у немовляти.

У 1984 році повідомили про рідкісний і характерний симптомокомплекс вроджених вад у 4 з 5 випадках використання декстрометорфану. Це були наступні дефекти: відсутність зовнішніх геніталій, сечового, статевого та анального отворів, персистуюча клоака. Цитогенетичний аналіз не виявив відхилень і, як вважається, причина була негенетична. Хоча причинний зв’язок не можна встановити, автори відзначили, що при 3 вагітностях, а можливо і при всіх 5, відбувався вплив доксиламіну протягом перших 50 днів вагітності. Однак, не вважається, що декстрометорфан пов’язаний з таким результатом, тому що тільки 4 матері мали ознаки респіраторної інфекції чи приймали декстрометорфан у критичний період розвитку.

Наглядове дослідження, опубліковане у 1985 році вивчало поширеність певних великих вроджених вад у народжених живими від 6509 матерів. Передбачалось, що декстрометорфан приймався 59 жінками, тільки одна з яких народила дитину з великою вадою розвитку. Це дослідження не виявило істотної асоціації між часто використовуваними препаратами та вродженими аномаліями, які вивчались.

Дані Іспанського колаборативного дослідження вроджених вад (ECEMC) щодо оцінки пренатального впливу протикашльових препаратів з вмістом декстрометорфану були опубліковані у 2001 році. Всі діти, які народились у понад 77 госпіталях Іспанії обстежувались за стандартизованим підходом в перші 3 дні життя на предмет великих та малих вроджених аномалій. Дослідження випадок-контроль проводилось у період 1976-1998 років, охопивши 1575388 народжених живими немовлят, 27864 з них мали вроджені вади розвитку, діагностовано в перші 3 дні. Дитина з вродженою вадою та відповідний контрольний випадок (без вад, тієї ж статі) були народжені в одній медичній установі. Матері основної групи та контрольної 0,26% (N=70) і 0,18% (N=40), відповідно, приймали протикашльові препарати з вмістом декстрометазону в І триместрі. Дані спочатку аналізували на предмет дефектів нервової трубки та вад серця для з’ясування гіпотези, отриманої в експериментах з курячими ембріонами, але біля 60 категорій вроджених вад також вивчались. Однак, більшість з цих категорій не мали відповідних контролів. Кориговане (на вік матері, лихоманку, медикаменти (не декстрометорфан), грип/застуду, наявність аналогічної вади у родичів першого ступеня спорідненості) співвідношення шансів та 95% довірчий інтервал для обраних аномалій був наступним: для дефектів нервової трубки 0,67 (0,09-4,94), дефектів ЦНС 1,36 (0,39-4,72), гідроцефалії 3,39 (0,38-30,35), вроджених вад серця 0,92 (0,13-6,61), орофаціальних розщілин 4,72 (0,55-40,24), розщілини піднебіння 3,26 (0,35-30,34). Коли дані про спожиту кількість препарату були доступними, з’ясували дозу та тривалість вживання декстрометорфану в основній та контрольній групах і вони були наступними: 101 мг/2,69 днів та 117 мг/3,69 днів, відповідно. Дослідники дійшли висновку, що використання декстрометорфану в І триместрі не асоціювалось з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку.

Рев’ю 1984 року щодо оцінки впливу безрецептурних препаратів при вагітності у людини дійшло висновку, що використання декстрометорфану є безпечним в цей період. Інші джерела також вважають, що вживання цього протикашльового засобу не становить ризику для плода людини, а у 1998 році повідомили, що декстрометорфан є одним з препаратів вибору при вагітності для лікування кашлю/застуди. Два з цих джерел рекомендували комбінацію гвайфенезину з декстрометорфаном як кращу протикашльову формулу для вагітних з астмою.

Дослідження, опубліковане у 2001 році надало результати 184 вагітностей з впливом декстрометорфану, при 128 з яких це відбувалось в І триместрі в порівнянні з 184 контролями. Основну групу становили жінки, які звернулись в тератогенну інформаційну службу з приводу використання декстрометазону при вагітності. Діагностовано 6 великих вроджених вад (тип не уточнюється) в основній групі. Однією з них була хромосомна аномалія, а дві – у жінок з впливом протикашльових препаратів після І триместру. В контрольній групі виявлено 5 великих вад (тип не уточнюється), одна з них – хромосомна аномалія. Також не виявлено статистичної різниці між всіма суб’єктами основної групи та контрольної щодо інших результатів: народжені живими (172 проти 174), спонтанні аборти (10 проти 8), терапевтичні аборти (1 проти 2), мертвонароджені (1 проти 0), малі аномалії (10 проти 8), вага новонароджених (3381 грам проти 3446 грам).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення щодо використання декстрометорфану при лактації у людини та кількість препарату, яка проникає до грудного молока, якщо це відбувається взагалі. Відносно низька молекулярна вага декстрометорфану припускає можливий пасаж до грудного молока. Багато препаратів, що містять декстрометорфан також містять етанол. Такі препарати слід уникати при лактації. Медикаменти без етанолу, ймовірно, є сумісними при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 05.02.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.02.2020 р.