КЛОНАЗЕПАМ

Група/призначення:

Похідне бензодіазепіну, протисудомний засіб. Хімічно близький до діазепаму.

Покази: епілепсія у дітей і дорослих; petit mal та міоклонічна епілепсія,також призначається як седативно–гіпнотичний засіб для лікування безсоння, занепокоєння, нападів паніки.

Альтернативні назви / синоніми: клонопін, рівотрил.

Діюча речовина: клоназепам.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

На основі даних від експериментальних тварин та досвіду застосування у людини не очікується зростання частоти вроджених вад розвитку. Досвід застосування в І триместрі обмежується 71 випадком з діагностованою 1 вродженою вадою. Тому необхідно проводити додаткові дослідження. Доки не буде отримана інформація про реальні наслідки впливу препарату при вагітності, найбезпечнішою рекомендацією є уникнення призначення клоназепаму в І триместрі, проте, якщо препарат вже приймався жінкою, його не слід відміняти з настанням вагітності. При вживанні разом з інгібіторами зворотного захоплення серотоніну зростає ризик транзиторних неонатальних ускладнень (антидепресанти ІІІ покоління: циталопрам, есциталопрам, пароксетин, сертралін, флувоксамін, флуоксетин).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тестуванні у мишей та щурів не виявлено зростання частоти вроджених вад розвитку при дозах, які в 4 та в 20 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини, відповідно. Група дослідників повідомила про зростання на 2,7% частоти «незначних»  вроджених вад (таких як розширення шлуночків головного мозку) при введенні клоназепаму вагітним мишам. Дослідження у щурів припускають, що пренатальний вплив клоназепаму  та інших бензодіазепінів може викликати стійке пригнічення клітинної імунної відповіді. Ймовірним механізмом такої дії може бути взаємодія препарату з гіпофізарно-наднирниковою системою матері та плода. Клінічне значення цих знахідок невідоме.

Щодо досліджень у кролів при різних дозах спостерігали наступні вроджені вади:  розщілина піднебіння, відкрита повіка, злиття сегментів грудини, дефекти кінцівок. При дозах, вдвічі вищих за ті, що призводили до редукційних вад кінцівок спостерігали затримку внутрішньоутробного розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження в невеликій групі з 150 пацієнток з порівнянням з контрольною групою жінок без епілепсії не виявило впливу антиконвульсантів, в тому числі клоназепаму в 5 випадках на наступні показники: гестаційну гіпертензію, альбумінурію, передчасні перейми, кровотечі, передчасні пологи, тривалість пологів, кровотечу в пологах, кесарський розтин, вакуум-екстракцію.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 19 новонароджених, які зазнали впливу клоназепаму в І триместрі вагітності. Зареєстровано 3 (15,8%) великі вроджені вади при очікуваній 1. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 2/0,2 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

У 1999 році опублікували результати проспективного спостереження за 517 вагітними з епілепсією починаючи з 1977 року в одному італійському центрі. Виключивши генетичні та хромосомні дефекти всі вади класифікували як важкі, середньої важкості структурні дефекти і деформації. Малі аномалії не брали до уваги. З аналізу також виключили спонтанні (N=38) та медичні (N=20) аборти, а також 7 вагітних, які народили в інших закладах. З 452 вагітностей антиконвульсанти приймали при 427, причому у 313 випадках це була монотерапія наступними препаратами: клоназепам (6), карбамазепін (113), фенобарбітал (83), вальпроєва кислота (44), примідон (35), фенітоїн (31), інший (1). Серед 25 вагітностей без вживання антиконвульсантів не виявили вроджених вад. Всього виявлено 42 вроджені вади (9,3%), з них 24 (5,3%) важкі, 10 (2,2%) середньої важкості, 8 (1,8%) деформації.  У групі клоназепаму не діагностовано вроджених вад. Автори дійшли висновку, що антиконвульсанти є первинним фактором ризику вроджених вад.

У 2001 році повідомили про результати 38 вагітностей жінок, які приймали клоназепам при вагітності для лікування панічного розладу. 29 жінок приймали препарат в період зачаття, а 27 – в пологах. Оцінка новонароджених за шкалою  Апгар коливалась в межах норми. Лікарняні записи доступні щодо 27 немовлят, з яких  17 зазнали впливу препарату в пологах. У цих 27 дітей не спостерігали неонатального синдрому відміни, ані вроджених вад, але в 2 немовлят виявили «малі аномалії»: гідроцеле, поодиноку пупкову артерію. В одного новонародженого виявили не уточнене серцеве захворювання, але мама не приймала клоназепам в І триместрі.

База даних Угорського наглядового дослідження випадок-контроль щодо вроджених вад (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) за період 1980-1996-х років була використана у 2002 році для оцінки тератогенності 5 бензодіазепінів: клоназепаму, алпразоламу, медазепаму, нітразепаму, тофізопаму. 22865 жінок народили дітей з вродженими вадами, з них 52 (0,25%) приймали який-небудь препарат групи бензодіазепінів при вагітності.  Клоназепам протягом вагітності приймали в 4 випадках, при яких діагностовано наступні вади: розщілина губи/або піднебіння, вроджена вада серця, гіпоспадія, множинні вади. Хоча дані обмежені, не було виявлено тератогенного впливу як клоназепаму, так і інших бензодіазепінів.

У дослідженні випадок-контроль з охопленням 10698 немовлят з вродженими вадами виявлено, що вживання клоназепаму при вагітності не спостерігалось частіше, ніж очікувалось. Повідомляється про 3 наступні випадки вроджених вад серед 38 народжених живими дітей, які зазнали впливу клоназепаму: 1) крипторхізм, 2) двобічні пахові кили, 3) дефект міжшлуночкової перетинки та пахова кила. Мама третього немовляти також приймала фенобарбітал та карбамазепін.

Проспективне дослідження групи 69 жінок, які звернулись до тератологічної інформаційної служби в зв’язку з прийманням  клоназепаму при вагітності, не виявило зростання частоти вроджених вад у немовлят.

5 досліджень охопили разом 96 вагітностей з впливом клоназепаму у І триместрі і виявили 1 випадок вроджених вад. Це були: тетрада Фалло, мікроцефалія, дизморфні риси обличчя (малі очі, птоз, стеноз зовнішнього слухового проходу), 11 пар ребер, затримка розвитку (ріст та окружність голови <5 перцентиля).

Дослідження на основі шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Registry) не виявило змін окружності голови 71 новонародженого, чиї мами приймали клоназепам в якості монотерапії при вагітності. При цьому не повідомляються термін вагітності,  дози препарату та тривалість лікування.

Медичний реєстр народжень Норвегії містить інформацію про 777785 пологів за період 1999-2011-х років та 1577 медичних переривань через вроджені та хромосомні дефекти, зареєстровані у 2006-2011-х роках. У 1989 жінок, які приймали антиконвульсанти, спостерігали 2600 пологів. Більшість жінок (N=2086) лікували епілепсію. Порівнювали результати вагітностей ще з двома групами: жінок без епілепсії та жінок з епілепсією без лікування (N=3773). Клоназепам в якості монотерапії приймало 113 жінок та 53 разом з іншими препаратами. Прийом клоназепаму не асоціювався з підвищеним ризиком вроджених вад, при монотерапії 2 вроджені вади (співвідношення шансів 0,65, 95% ДІ 0,16-2,62), при політерапії –  4 (3,11, 95% ДІ 1,12-8,63).

Неонатальні ускладнення.

При прийомі клоназепаму разом з пароксетином спостерігали підвищення концентрації останнього. Вважається, що клоназепам порушує метаболізм пароксетину, що і призводить до такого наслідку і, відповідно, до транзиторних неонатальних симптомів, включаючи помірний дистрес-синдром та гіпотонію.

Повідомляється про плід з діагностованою в ІІІ триместрі меконіальною кишковою непрохідністю, мама якого приймала  клоназепам протягом вагітності. Непрохідність зникла незабаром після народження.

Повідомляється про новонародженого з апное, гіпотонією, ціанозом у віці 6 годин життя, мама якого при вагітності приймала клоназепам. Концентрація клоназепаму в крові матері в пологах становила 0,032 мкг/мл (терапевтичний діапазон), в пуповині – 0,019 мкг/мл.

Створено реєстри для спостереження за результатами вагітності, коли клоназепам та інш антиконвульсанти призначають для лікування епілепсії (http://www.massgeneral.org/aed).

Застосування препарату під час вигодовування:

Клоназепам проникає в грудне молоко. В однієї жінки при лактації визначили співвідношення препарату в молоці та плазмі – 1:3. У 9 з 10 немовлят, які зазнали впливу при вагітності та лактації тільки клоназепаму (N=5, доза 0,5-1,5 мг/день) або клоназепаму разом з іншими психотропними препаратами (N=5, дози 0,25-2 мг/день), клоназепам в сироватці не визначався (менше за 5-14 нг/мл в залежності від показників лабораторії). У 10-го новонародженого при обстеженні у віці 1,9-ти тижнів концентрація в плазмі становила 22 нг/мл (материнська доза 0,5 мг/день).  Матері не повідомляли про ускладнення у новонароджених (більшість обстежували до 7-го тижня, одного – в 44 тижні). Ще одне немовля  з впливом тільки клоназепаму в період грудного вигодовування (0,75 мг/день) обстежувалось у 10,9 тижнів, рівень препарату в крові був нижчим за межу визначення, мама не повідомляла про ускладнення у  немовляти. Проводилось дослідження з охопленням 124 пар мати-дитина, виявлених при зверненні жінок в тератологічну інформаційну службу через вживання бензодіазепінів. Серед них в 22 випадках приймався клоназепам в період лактації. Мати однієї дитини скаржилась на помірну седацію дитини, хоча загальний період сну не відрізнявся між дітьми з впливом клоназепаму або інших бензодіазепінів.  Ця дитина зазнала як пренатального впливу, так і  при лактації наступних препаратів: клоназепаму 0,5 мг/день, флуразепаму 1 мг/день (бензодіазепін), рисперидону 0,75 мг/день (нейролептик), бупропіону 1 мг/день (антидепресант, селективний інгібітор нейронального захоплення катехоламінів).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При введенні підшкірно дорослим самцям щурів клоназепаму в дозі 1,8 мг/кг протягом 3 місяців спостерігали значне зменшення кількості сперматозоїдів в епдідімусі без порушення фертильності. Інформація про вплив на фертильність у людини відсутня.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 16.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.01.2016 р.