ХЛОРОХІН

Група/призначення:

Антималярійний препарат. Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Альтернативні назви / синоніми:

Делагіл, нівахін, арален.

 Діюча речовина: хлорохін.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хлорохін є препаратом вибору для профілактики та лікування чутливих видів малярії при вагітності (хлорохін-чутливі регіони). Також призначається для лікування екстраінтестинальної інвазії дизентерійної амеби (entamoeba histolytica). Більшість вчених вважають хлорохін безпечним при такому застосуванні.

Антиревматичні дози хлорохіну вищі від тих, що використовуються для лікування малярії. Неадекватно лікований при вагітності системний червоний вовчак та інші ревматичні захворювання можуть призводити до несприятливих наслідків.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення хлорохіну вагітним мишам та мавпам спричиняє трансплацентарний трансфер препарату та його накопичення в наднирниках та сітківці плода.

Коли вагітні щури отримували високі фетотоксичні дози хлорохіну, у плодів діагностували анофтальмію та мікрофтальмію  при одному дослідженні та токсичний вплив на печінку при двох інших. Призначення вагітним щурам хлорохіну в дозі 200 мг/кг на 16-й гестаційний день з наступним введенням 100 мг/кг на 17-й та 18-й дні призводило до народження самців з пригніченими синтезом тестостерону  (статевий гормон) та розвитком яєчок. Ці дози були вищими, від рекомендованих для лікування малярії. Проте автори вважають, що досягнута при цьому дослідженні концентрація в крові (1,6 мг/л) була аналогічною тій, що отримується при лікуванні у людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження in vitro з використанням плаценти людини продемонстрували зв’язування хлорохіну з тканиною плаценти і тому слабкий перехід до плодової частини. Однак, концентрація хлорохіну в пуповинній крові, визначена в пологах після лікування матері припускає проникнення препарату до плода. У плода визначається концентрація  на рівні материнської.

Ризик ускладнення малярії у матері зростає при вагітності, особливо у першовагітних та жінок, які не проживають в ендемічних регіонах (тобто, неімунних жінок). У першовагітних інфекція перебігає важче, особливо в ІІ триместрі. Рівень паразитемії обернено пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить в тому числі і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

Малярія асоціюється з рядом важких ускладнень у матері та плода: материнською смертю, анемією, абортом, мертвонародженнями, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, затримкою внутрішньоутробного розвитку, тахікардією плода, дистресом плода, вродженою малярією. Одне з цих ускладнень – мала вага при народженні,  внаслідок чого зростає ризик малюкової смертності – не завжди попереджається призначенням хіміопрофілактики малярії, бо може викликатися іншими причинами, крім малярії.  Причини зростання частоти материнської захворюваності та смертності включають: респіраторний дистрес-синдром дорослих, набряк легень, масивний гемоліз, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, гостру ниркову недостатність, гіпоглікемію. Важка малярія, викликана плазмодієм falciparum у неімунних жінок, перебігає з поганим прогнозом і асоціюється, крім зазначених вище ускладнень, з безсимптомними скороченнями матки, плацентарною недостатністю через виражену інвазію паразитами та гіпоглікемією. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендовано призначати хіміопрофілактику при подорожі в ендемічні регіони.

Плацентарна малярія (асоційована з вагітністю малярія) – ураження плаценти  є однією з основних ознак малярії під час вагітності і широко використовується в якості стандартного показника для характеристики малярійної інфекції в епідеміологічних дослідженнях. Викликається малярійним плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

Вроджена малярія може виникнути у 10% немовлят, народжених від матерів, які не проживають в ендемічній зоні. В більшості випадків вона маніфестує на 3-8 тижнях життя, можливо, через обмін материнських еритроцитів при народженні і проявляється лихоманкою, гепатоспленомегалією, жовтяницею, тромбоцитопенією. В ендемічних регіонах трансфер материнських IgM може захистити новонародженого від розвитку клінічної малярії.

У 1969 році французькі дослідники повідомили про 2 випадки дегенерації сітківки у немовлят, які зазнали пренатального впливу хлорохіну. Проте недавні дослідження, сфокусовані на виявлення можливих офтальмологічних аномалій у 21 дитини, чиї матері лікували ревматологічні захворювання в період вагітності хлорохіном або гідрохлорохіном, не виявили доказів токсичного впливу на очі. При перегляді літератури щодо вживання при вагітності хлорохіну або гідрохлорохіну із залученням 12 досліджень, які охопили 588 дітей, не виявлено асоціації з токсичним впливом на очі.

Повідомляється про прийом антиревматичних доз хлорохіну в період вагітності матерями з системним червоним вовчаком (СЧВ) без несприятливого впливу, хоча з активним СЧВ асоціювалось підвищення частоти мертвонароджень та втрат плодів. Повідомляється про 3 випадки вроджених вад у однієї матері, лікованої при вагітності хлорохіном в дозі 250-500 мг/день від дискоїдного червоного вовчака. В цієї жінки також було 2 здорових дітей, які не зазнали пренатального впливу хлорохіну та 1 здорова дитина, народжена від вагітності, при якій таке лікування проводилось. Зазначені вище вади були наступними: пухлина Вільмса у віці 4 років, лівобічна гемігіпертрофія (1 дитина), кохлеовестибулярний парез (2 дітей).

Повідомлення 1985 року аналізує стан 169 немовлят, які зазнали пренатального впливу хлорохіну в дозі 300 мг на тиждень протягом вагітності. До контрольної групи включили 454 дітей без впливу при вагітності. В 2 немовлят основної групи виявлено вроджені вади розвитку (1,2%): тетраду Фалло та вроджений гіпотиреоз, в контрольній групі – 4 випадки (0,9%). Виходячи з цих даних, автори дійшли висновку, що хлорохін не є основним тератогеном для людини, але невеликого зростання частоти вроджених вад не можна виключати.

У 2 групах з 600 жінок з Таїланду та Малі, які приймали хлорохін в І триместрі, не виявлено підвищення частоти вроджених вад, мертвонароджень, низької ваги при народженні.

Проводилось дослідження, ціллю якого було порівняння ефективності різних препаратів для хіміопрофілактики малярії. Повідомляється, що в групі жінок, лікованих хлорохіном (600 мг/день, далі 300 мг/день у 1-й та 2-й дні, 300 мг/тиждень до пологів), була істотно зменшена вага новонароджених (23,9%) при порівнянні з жінками, які отримували періодичне лікування хлорохіном (на початку 600 мг/день, далі 300 мг/день у 1-й та 2-й дні) трьома курсами – 15,6% та в порівнянні з жінками, які отримували періодичне профілактичне лікування одноразовою дозою комбінації сульфадоксину (сульфаніламід) з піріметаміном (антималярійний препарат) (1,5 г/0,75 г) – 11,6% випадків низької ваги. Жінки самостійно приймали ліки і не перевірялись щодо дотримання рекомендацій.

Хлорохін є препаратом вибору для профілактики  та лікування чутливих видів малярії при вагітності (хлорохін-чутливі регіони). Повідомляється про безпечність при такому вживанні.

Як і при застосуванні всіх препаратів цієї групи можливий гемоліз, пов’язаний з дефіцитом глюкозо-6-фосфат дегідрогенази* у матері або плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невелика кількість препарату проникає до грудного молока і несприятливий вплив на плід є малоймовірним.

Визначали концентрацію хлорохіну в грудному молоці та сироватці 6 жінок на 17-й день після пологів. Через 2 години після прийому дози концентрація в молоці та сироватці становила 0,227 мкг/мл (0,163 та 0,319 мкг/мл) та 0,648 мкг/мл (0,46-0,95 мкг/мл), відповідно. Середнє співвідношення молоко:сироватка становило 0,359 (0,268-0,462). Виходячи з того, що немовля отримає 500 мл молока на день кількість прийнятого хлорохіну становитиме 114 мкг/день. Ця кількість вважається безпечною для дитини.

При більш ранньому дослідженні 3 жінки отримували одноразову дозу хлорохіну (600 мг) через 2-5 днів після пологів. Зразки молока та сироватки отримували до 227 годин після призначення. Співвідношення молоко:плазма для хлорохіну та основного метаболіту дезетилхлорохіну становило 1,96-4,26 та 0,54-3,89, відповідно. Якщо дитина отримує 1000 мл грудного молока на день, то з ним і 2,2-4,2% материнської дози за 9-денний період.

Американська академія педіатрії та робоча група ВООЗ з лактації дійшли висновку про сумісність хлорохіну з грудним вигодовуванням.

Оскільки рівень хлорохіну в грудному молоці низький, для профілактики малярії немовлятам слід призначати відповідні по віку дози хлорохіну.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Хлорохін не змінює продукцію тестостерону у культурі клітин Лейдіга щурів. Італійські дослідники повідомили про зниження концентрації тестостерону у щурів, яким вводили хлорохін в дозах, порівняльних до рекомендованих для людини. Виходячи з цих знахідок, вони рекомендують призначати тестостерон чоловікам, які тривалий час приймають хлорохін. Але достовірність таких рекомендацій не доведена.

Дослідження у людини не проводились.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 20.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.05.2016 р.