КАРМУСТИН

Група/призначення:  антинеопластичний засіб.

Кармустин викликає алкілування ДНК і РНК, як і інші препарати з групи нітрозосечовини, він може блокувати ряд ключових ферментативних процесів.

Покази: паліативне лікування злоякісних пухлин головного мозку, множинних мієлом, лімфогранулематозу, неходжкінських лімфом, злоякісної меланоми.

Альтернативні назви / синоніми:

БіКНУ, гліадел. Гліадел – імплант, який вводять безпосередньо в хірургічну порожнину (резекції пухлини).

Діюча речовина: кармустин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини та від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Кармустин як і багато хіміотерапевтичних препаратів є карциногенним, мутагенним, кластогенним, ембріотоксичним, тератогенним в експериментальних тварин. Досвід застосування у людини дуже обмежений (2 випадки згідно одного джерела, 8 – іншого). Як і з іншими антинеопластичними препаратами небезпечним здається використання в І триместрі, а далі можливе пригнічення кісткового мозку (особливо якщо призначається комбінована хіміотерапія незадовго до пологів). Тобто, не рекомендується використовувати кармустин в період органогенезу. Тому, якщо стан жінки вимагає такого лікування, її слід попередити про потенційний ризик для ембріону/плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Кармустин спричиняє мальформації у щурів, мишей, але не у кролів. У плодів щурів виявляли різноманітні вади, включно з ектопією серця, енцефалоцеле, скелетними дефектами, вадами нирок. У мишей препарат підвищував частоту резорбції плодів та розщілини піднебіння. У щурів з антенатальним впливом препарату виявляли нейрохімічні зміни. У плодів щурів з пренатальним впливом на 15 день вагітності спостерігали коркову дисплазію, яка призводила до затримки дозрівання гіпокампу. Також відзначали порушення короткострокової робочої пам’яті.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Кармустин проходить швидку деградацію в плазмі з кінцевим періодом напіввиведення 22 хвилини після внутрішньовенної дози. Антинеопластична та токсична дії кармустину вважаються вторинними до впливу метаболітів. Найбільш вираженою токсичністю препарату є пригнічення кісткового мозку та легенева токсичність.

Невідомо, чи кармустин або його метаболіти проникають через плаценту до плода, але молекулярна вага такий трансфер припускає. Дві властивості кармутину – висока жиророзчинність та відносна відсутність іонізації при фізіологічному рН – сприяють проникненню препарату через плаценту. Дуже короткий період напівжиття в плазмі може поменшувати трансфер препарату, але фармакологія та фармакокінетика активних метаболітів  не до кінця з’ясовані.

Повідомлення 1984 року описує 21-річну жінку з дифузною гістіоцитарною лімфомою, яка отримувала кармустин та прокарбазин протягом 5 місяців до запліднення  та перших 24 тижнів вагітності. Іншим препаратом з групи нітрозосечовини – стрептозоцином – замінили в ІІ триместрі кармустин та прокарбазин. Раніше до вагітності жінка також отримувала багато курсів хіміотерапії, включно з циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином, блеоміцином, метотрексатом, цитарабіном, етопозидом, на додаток до променевої терапії на область шиї. Через неефективність первинної терапії призначили кармустин внутрішньовенно 110 мг в перший день та прокарбазин 100 мг перорально 10 днів кожні 4 тижні. Жінка завагітніла після 5 циклу цієї щомісячної терапії. Вагітна відмовилась від переривання і з 4 тижня ще отримала 5 циклів з 4 тижневими інтервалами. Через прогресування захворювання з 24 тижня проведено 3 курси стрептозоцину (800 мг) внутрішньовенно по 3 дні кожні 4 тижні. Останню дозу стрептозоцину жінка отримала за 2 тижні до пологів на 35 тижні. Новонароджений хлопчик вагою  2,34 кг, окружністю голови 32,5 см, ростом 51,5 см, оцінкою за шкалою Апгар 7 та 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, не мав видимих відхилень. В загальному та біохімічному аналізах крові змін не виявляли, як і при ультразвуковому дослідженні нирок та каріотипуванні.

В другому випадку 27-річна жінка з анамнезом злоякісної меланоми була госпіталізована на 14 тижні в зв’язку з прогресуючою втратою ваги та стійким головним болем. Приблизно за 9 місяців до цього з поверхні лівого плеча було видалено збільшений невус, при біопсії виявлена меланома. Метастазів в цей період не діагностували. Через 2 місяці жінка звернулась зі скаргами на виражений біль в спині, що розцінили як прояв метастазів в хребет. На 23 тижні розпочато наступну хіміотерапію: кармустин (150/м²) внутрішньовенно на 1-й день, тамоксифен (80 мг) перорально двічі на день протягом 7 днів, цисплатин 25 мг/м² внутрішньовенно перші 1-3 дні, дакарбазин (220 мг/м²) в перші 1-3 дні. Приблизно через 3 тижні такий курс повторили. Кортикостероїди призначили для дозрівання легень плода та протиблювотний засіб при хіміотерапії. Через погіршення стану на 30 тижні проведено кесаревий розтин з народженням дівчинки вагою 1520 грам. Плацента вагою 325 грам містила злоякісну меланому. Жінка померла через 1 місяць. У віці 17 місяців вага дитини становила 6,6 кг (5 перцентиль), ріст – 74,5 см (<5 перцентиля), окружність голови – 47 см (10 перцентиль). Розвиток дитини відповідав віку.

Ряд досліджень інформують про результати вагітностей при лікуванні кармустином до запліднення. 4 дослідження наводять наступні результати 16 вагітностей (12 жінок): 14 нормальних новонароджених, 1 мертвонароджений (з двійні), 1 медичний аборт.

Дослідження 2000 року аналізує результати вагітностей 340 пацієнток, які вижили після лікування раку і мали одну або більше вагітностей після лікування кармустином та 11 іншими алкілуючими препаратами. Не виявлено підвищеного ризику вроджених вад розвитку та спонтанних абортів.

Дослідження 2002 року охопило 1915 жінок з 4029 вагітностями після хіміотерапії з та без променевої терапії. Не виявлено статистичної різниці частоти вроджених вад, в тому числі при 126 вагітностях лікованих кармустином жінок.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Молекулярна вага, висока жиророзчинність та відносна відсутність іонізації при фізіологічному рН припускають проникнення препарату до грудного молока. Короткий період напіввиведення може обмежити кількість препарату, яка потрапить до молока, але фармакологія та фармакокінетика активних метаболітів  на до кінця з’ясовані.

Через потенційну токсичність кармустин протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про чоловіка, лікованого кармустином, в якого згодом народилась здорова дитина.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 04.05.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.05.2017 р.