МИШ’ЯК

Група/призначення: 

Хімічний елемент. Колись лікування сифілісу включало органічні миш’якові сполуки.

Деякі неорганічні солі миш’яку, які часто зустрічаються, містять тривалентний арсеніт натрію, триоксид миш’яку та п’ятивалентний арсенат натрію.

Арсин є сполукою миш’яку, яку використовують як газ у виробництві напівпровідників (інформація про арсин в кінці статті).

Метиларсонова кислота (монометиларсонова кислота) та диметиларсинова кислота є п’ятивалентними сполуками миш’яку, що містяться в деяких гербіцидах. Ці дві кислоти також є метаболітами неорганічнного миш’яку, які сформувалися внутрішньоклітинно багатьма живими організмами (тваринами, рослинами та бактеріями). У ссавців цей метаболізм має місце переважно в клітинах печінки. Є істотна індивідуальна варіація сечових метаболітів миш’яку, але незначна індивідуальна  варіація з дня на день. Міжіндивідуальні варіації метилювання миш’яку можуть спричинити деякі відмінності в чутливості до токсичності миш’яку. До факторів, які причетні до цієї варіації, можна віднести генетичні особливості, рівень впливу миш’яку, стать (насамперед жінки під час вагітності мають кращу здатність метилювання, аніж чоловіки), куріння, вживання алкоголю та нутрітивний статус.

І неорганічні солі миш’яку, і органічні сполуки проходять через плаценту людини на пізніх термінах вагітності та накопичуються в плаценті та в плоді експериментальних тварин та людини. Тривалентна сполука миш’яку проявляє більшу активність при аналізі цитотоксичності, аніж п’ятивалентна сполука миш’яку.

Метаболізм миш’яку протягом вагітності людини вивчався в жінок невеликої андської популяції (північний захід Аргентини), де питна вода містить 200 ppb (мкг/л; 1 частина на мільярд; parts per billion) миш’яку. У цих вагітних жінок та їхніх нащадків, по суті, весь миш’як в плазмі був у вигляді п’ятивалентної деметиларсинової кислоти, звичайного кінцевого продукту метаболізму неорганічного миш’яку.

Альтернативні назви/синоніми:

Арсен. Арсин – в кінці статті.

Діюча речовина: миш’як.

Рекомендації при вагітності:

Уникати впливу, професійного та з питною водою.

Рекомендації при лактації:  уникати впливу.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Є дослідження впливу миш’яку у високих дозах, що небезпечно для розвитку вагітності, але немає даних щодо впливу миш’яку в малих дозах.

Сполуки, які містять миш’як спричиняють аномальний результат вагітності в екпериментальних тварин при достатньо високих рівнях дози.

Випадки аномальних результатів вагітності, включаючи викидні, мертвонародження та смерть новонароджених були повідомлені у громадах, які вживали питну воду з концентрацією миш’яку понад 50 ppb та часто вище цього рівня.

Інші дослідження не показали аномального результату вагітності, асоційованого з впливом миш’яку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Невелике дослідження щодо миш’яку серед вагітних овець не показало несприятливого впливу на потомство, однак, вивчення лише 4 тварин в дослідженні обмежує припустимі висновки цього повідомлення. Гестаційний вплив газів миш’яку концентрацією до 2,5 ppm (частин на мільйон, parts per million) не спровокував токсичності у мишей та щурів. Деякі дослідження повідомили, що миш’як та його солі тератогенні у хом’яків, мишей та щурів, якщо їх вводити пренатально у дозах, близьких до летальних для матерів. Багато з уражених плодів мали дефекти нервової трубки.

У курчат цей ефект міг бути асоційований з окислювальним стресом та зміною метилювання ДНК. В інших дослідженях застосування сполук миш’яку перорально або способом інгаляції не було пов’язане зі зростанням вроджених вад розвитку в щурів або кролів. Запропоновано, що дуже висока концентрація в крові, яка досягається парентеральними ін’єкціями, може сприяти виникненню мальформацій. На противагу більшості пероральним дослідженням, пероральне введення арсенатів вагітним мишам на 2 дні протягом вагітності викликало зростання частоти дефектів нервової трубки та аномалій осьового скелету.

Частота дефектів нервової трубки була істотно підвищена при рівні дози у матерів 14,4 мг/кг. Також виявлено істотну тенденцію для випадків дефектів нервової трубки при дозі 4,8 та 9,6 мг/кг. Материнська токсичність включала зниження ваги печінки без пониження ваги тіла. Дослідження вагітних мишей, яким давали миш’як в питній воді, прийшли до висновку, що рівень впливу 42,5 та 85 ppm протягом вагітності підвищив випадки доброякісних та злоякісних пухлин в потомства. Спостереження за тим, що ці пухлини зустрічаються в контрольній групі нащадків стало перешкодою для прийняття висновків, отриманих від цих дослідників.

Зростаючий ризик непереносимості глюкози самками щурів та потомками жіночої статі повідомлений після впливу арсеніту натрію з питною водою дозою 50 мг/л протягом вагітності та протягом наступних 2 місяців, та після відлучення до досягнення ними 8 місяців. Толерантність до глюкози повернулась до норми у матерів після 2 місяців після пологів. Щурята мали понижену вагу тіла при народженні та на 4 і 8 тижнях життя з непереносимістю глюкози у тварин жіночої статі в дорослому віці.

Інформація щодо впливу на плід:

Були повідомлені випадки отруєння жінок миш’яком протягом вагітності. Всі з доступних повідомлень брали до уваги вагітність вже поза І триместром.

У 1948 році огляд 5 випадків, в яких у вагітних жінок розвинулась токсична енцефалопатія після лікування миш’яковими оліями від сифілісу, всі з нащадків, які піддалися впливу були, як вважалось,  здоровими. Два випадки неонатальної смерті були повідомлені після отруєння миш’яком вагітних жінок. В одному із випадків миш’як став фатальним для матері та плода. Хоча миш’як не можна з впевненістю виключати як причину смерті новонародженого в іншому випадку, швидше за все причиною смерті була недоношеність. В одному звіті здорова дитина народилася після того, як мати спожила 340 мг арсенату натрію.

В 2014 році італійське дослідження описало вагітності 3 жінок, яких лікували триоксидом миш’яку та третиноїном від гострої промієлоцитарної лейкемії між 5 та 12 місяцями до зачаття. Троє з нащадків були здоровими.

Доступне повідомлення щодо 4 чоловіків і 2 жінок, які отримали триоксид миш’яку від гострої проммієлоцитарної лейкемії і потім стали батьками хоча б однієї здорової дитини після лікування. Пацієнти отримували дози від 280 до 1330 мг, інтервал між завершенням терапії та зачаттям був меншим, ніж 1 рік у трьох випадках та 1-1,5 і 7 років в інших трьох випадках. Найскоріше зачаття відбулося через три місяці після лікування. За дітьми наглядали протягом різних проміжків часу, від 2,5 до 9,5 років; всі діти розвивались нормально. В іншому випадку 35-річна жінка, яка лікувалась триоксидом миш’яку завагітніла через 9 місяців після завершення терапії та народила здорову дитину з нормальною вагою.

Забруднена питна вода.

В Бангладеш та сусідній Західній Бенгалії, трубні свердловини встановлювалися для питної води через мікробне забруднення джерел поверхневих вод. Згодом було виявлено, що багато з цих трубних свердловин мали високу концентрацію природнього миш’яку. Допустимий максимальний рівень забруднення миш’яком становить 10  ppb (Агенція із захисту довкілля, Environmental Protection Agency, EPA). Деякі бангладешські свердловини містили воду з концентрацією миш’яку 1000 ppb. Оглядач висловив занепокоєння щодо надійності оцінки впливу в дослідженнях в Бангладеш. Одне дослідення оцінило результати вагітностей жінок Багладеш, які піддавалися впливу дози 1000 ppb миш’яку або вищої  у питній воді за 5-10 років до своєї вагітності. Незважаючи на наявність хвороби шкіри через хронічний вплив миш’яку, наявний в більш ніж 20% цієї популяції, результат вагітності істотно не відрізнявся від того, що показала контрольна група.

Інше дослідження презентувало дані, які при статистичному аналізі не показали зростання частоти викиднів, мертвонароджень, передчасних пологів, низької ваги при народженні або ж смерті новонародженого, асоційованої з вмістом миш’яку в питній воді при дозі аж до 1200 рpb.

Додаткові досілдження в Бангладеш та Західній Бенгалії повідомили про асоціацію впливу миш’яку з низькою вагою новонароджених, втратою плода та/або смертю новонародженого, хоч не всі дослідження наводять статистично значущі результати для всіх показників. Нижча вага при народженні була асоційована в одному дослідженні зі зменшенням гестаційного віку та нижчим набиранням ваги матерями протягом вагітності.

Інтерв’ю-дослідження жінок з трьох бангладешських общин зібрало інформацію щодо матерів і повідомило про вроджені вади та проблеми при зростанні дитини. Концентрація миш’яку у воді коливалась від нижчої за межу визначення до 668 ppb. Середні значення були: 73 ppb у Фарідпур-Садар, 139 ppb у Матлаб та 24 ppb у Шахрасті. Спостерігали залежий від дози тренд для миш’яку та низькорослості або постнатальної недостатньої ваги дітей, хоча кореляційний коефіціент був низьким. Скориговані показники були статистично істотними щодо вроджених вад розвитку (1,005, 95% ДІ 1,001-1,010), але не для мертвонароджених, низькорослості або низької ваги. Низький рівень вроджених вад розвитку (менше 1%) підняв питання вірогідності повідомлень матерів. Ульразвукове оцінювання розміру плода протягом вагітності не корелювало з коцентрацією миш’яку в сечі матері.

На противагу цьому в 2005 році дослідження в Бангладеш показало, що концентрація у питній воді вища за 50 ppb, асоціювалась з викиднями (скоректоване співвідношення шансів 2,5, 95% ДІ 1,5-4,3), мертвонародженнями (2,5, 95%  ДІ 1,3-4,9) та неонатальною смерттю (1,8, 95% ДІ 0,9-3,5). Хоча ризик втрати плода зростав, коли концентрація миш’яку була поділена на дві частини – вище і нижче показника 50 ppb, не було підвищення  загибелі плоду при концентрації нижчій за 166 ppm, припускаючи, що ефект при показнику вище 50 ppb залежав від впливу на верхню межу вимірювального діапазону.

Дослідження в Західгій Бенгалії показало асоціацію між рівнем миш’яку в питній воді вище 200 ppb в порівнянні до концентрації нижче 50 ppb та мертвонародженістю, але не виявило істотної асоціації щодо викиднів, неонатальної або дитячої смертності.

Інші бангладешські дослідження не повідомили про істотні затримки розвитку в 1799 немовлят, яких обстежували у віці 7 місяців у зв’язку з концентрацією миш’яку в сечі матерів на 8 та 30 тижнях чи у 2112 дітей у віці 18 місяців життя. В іншому дослідженні в цій популяції концентрація миш’яку в сечі матерів вимірювалась на 8 та 30 тижнях вагітності і була асоційована із зміною протизапальних цитокінів у плаценті та пуповинній крові, виміряних під час пологів. Клінічна значимість цих знахідок невідома, якщо взагалі існує. В Західній Бенгалії концентрація миш’яку в питній воді не була асоційована з інтелектуальною функцією дітей у віці 5-15 років. Миш’як в пуповинній крові асоціювався у бангладешському дослідженні з наступними низькими показниками психомоторного розвитку Бейлі (Bayley Scales of Infant Development) у маленьких дітей, можливо через асоціацією з марганцем.

У 2015 році дослідження населення США, яке користувалося побутовими свердловинами, в деяких з яких концентрація миш’яку перевищувала максимальний показник згідно EPA (агенція із захисту довкілля (Environmental Protection Agency) повідомило, що підвищений рівень миш’яку в сечі матерів був асоційований з підвищеним систолічним тиском та пульсовим тиском під час вагітності. В Огайо вплив миш’яку в питній воді був відрегульований в 2017 році до максимального рівня  забруднення 10 мкг/л і був асоційований з дуже низькою вагою при народженні та передчасними пологами у тих, хто піддався впливу. Асоціації в цьому дослідженні були отримані з середньорічної концентрації миш’яку в питній воді з кожного округа Огайо протягом 2006-2008 років та свідоцтвами про народження за цей самий період.

В 1958 році нове водопостачання було запроваджене в Антофагасті (Чилі), вода постачалась з річки, в якій згодом знайшли вміст миш’яку концентрацією біля 800 ppb. В 1970 році устаткування для видалення миш’яку було запущено. На відміну від цього, у Вальпараїсо (Чилі) не було даних про забруднення миш’яком. До 1958 року середній вміст миш’яку в Антофагасті був 90 ppb; у 1958-1970 середня концентрація миш’яку у воді становила 860 ppb. Після того як устаткування по видаленню миш’яку було запущено, концентрація миш’яку впала до 110 ppb, в 1971-1979 роках, 70 ppb в 1980-1987 роках, 40 ppb в 1988-1996 роках та стала близькою до 50 ppb після 1996. Концентрація миш’яку у воді у Вальпараїсо була менше 5 ppb протягом цього періоду. Група дослідників також повідомила про негативну асоціацію між концентрацією миш’яку у воді та вагою при народженні в Антофагасті, однак ці знахідки не були статистично значимими. З розвитком вагітності поширеність анемії різко зросла серед жінок, які живуть в Антофагасі відносно Вальпараїсо.

Загальний рівень захворюваності на анемію в кожному з двох міст був 49% проти 17%. Дорослі, народжені в Антофагасті протягом періоду високого рівня миш’яку мали високий відсоток смертності від раку легень та бронхоектазії в порівнянні з дорослими з інших частин Чилі. Можливо, що цей результат виник у зв’язку з багаторазовими порівняннями випадків смерті серед цього населення.

Ендемічне отруєння миш’яком з питної води у Тайвані викликало гангрену нижніх кінцівок, відому як хвороба чорних ніг (Blackfoot disease). Порівняння результатів вагітності 99 жінок з хворобою чорних ніг та 99 контрольної групи не показало різниці між групами в акушерськи результатах, включаючи втрату плоду та передчасне народження. При порівнні двох тайванських сіл з помітними різницями в концентрації миш’яку у воді діти, народжені у селищі з вищою концентрацією миш’яку (до 3590 ppb) були в середньому на 30 грам легшими за дітей, народжених в селі з низькою концентрацією миш’яку.

Концентрація миш’яку в материнській крові була негативно співвіднесена до ваги та росту новонароджених в Китаї.

Результати вагітностей та ливарне виробництво.

Ряд статей щодо ливарні (плавильні) у північній Швеції повідомили про нижчу вагу при народженні та вищий рівень викиднів у жінок, які жили поблизу виробництва. В межах самої ливарні вага новонароджених була нижчою в дітей, народжених в лабораторних працівників в порівнянні з працівниками виробництва чи адміністрації. Рівень вроджених вади розвитку був вищим серед дітей жінок, які працювали протягом вагітності, але не жінок, які жили поблизу ливарні. Орофаціальні розщілини мали нижчу частоту у жінок, які живуть близько до ливарні. Дослідники не представили статистичні аналізи та не зкорегували дані на куріння, соціальноекономічний статус або ж інші потенційні фактори. Роль миш’яку, якщо вона є, серед кількох інших забруднюючих речовин, асоційованих з ливарними операціями не відома.

З медичних карточок 66 вагітних паціенток, які жили близько мідного ливарника у Болгарії, виявлено, що з них 24 жінки були із загрозую аборту (кровотечею або черевним болем), 16 – з анемією, 2 – з токсикозом, 17 – з токсемією та 19 без ускладнень. Не було різниці у концентрації миш’яку в сечі у різних групах з ускладненнями.

Цей документ містив результати 5-річного ретроспективного дослідження з порівняння частоти токсемії у місті ливарництва (7,95%) з іншою частиною Болгарії (2,45%). Дослідники не аналізували статистично дані по захворюваності. За іншими підрахунками, грубий відносний ризик становив 3,43, 95% ДІ 2,79-4,23. Можлива роль миш’яку, якщо така і є, в оцінці цього підвищеного ризику невідома.

Інші повідомлення про перебіг та результати вагітностей.

Дослідження випадок-контроль щодо вроджених вад розвитку в цілому та вроджених вад серця, асоційованих із забрудниками, що містилися в питній воді у штаті Массачусетс, не показало асоціації з виявленою концентрацією миш’яку. Середня концентрація миш’яку в цих зразах була 0, а найвища визначена концентрація була менша 3 ppb.

Дослідження випадок-контроль щодо дефектів нервової трубки в Техасі не виявило асоціацію між вмістом миш’яку в сечі матерів чи анамнезом професійного впливу миш’яку.

Підвищений ризик мертвонародження був повідомлений серед латиноамериканців (на основі моделі розподілу повітря) з високим рівнем впливу миш’яку з техаського заводу, який виробляє миш’якововмісні сільськогосподарські хімікати. Висновки дослідження були суперечливими в неуспіху виявлення асоціації між визначеним впливом миш’яку та мертвонародженістю в інших расових/етнічних групах. Детальна дискусія щодо цього та інших документів була опублікована.

Дослідження випадок-контроль з Китаю повідомило про залежне від дози підвищення ризику для більшості підтипів вроджених вад серця серед плодів жінок з концентрацією миш’яку у волоссі 62,03 нг/г або вище.

Дослідження, яке використовувало інформацію Медікейд (безкоштовна медична страховка в США), свідоцтва про народження та медичні записи пар мати-дитина з Південної Кароліни повідомило про статистично істотне нелінійне співвідношення між концентрацією миш’яку в грунті та розумовою відсталістю (n=277) або затримкою розвитку (n=1213). Грунт був взятий на території проживання матерів. Випадки розумової відсталості та затрики розвитку не мали відомої генетичної причини або очевидної хвороби матері, травми або зловживання алкоголем. Це дослідження не змогло зкорегувати дані щодо паління, вживання заборонених  препаратів, домашнього середовища.

Дослідження 532 жінок, які жили близько Tar Creek Superfund site штату Оклахома (найтоксичніше місце в США) співставили концентрацію миш’яку в крові та волосі матерів в пологах та результати їхнього тесту на толерантність до глюкози через годину після прийому між 24 та 28 тижями вагітності. Концентрація миш’яку в крові та волоссі не була істотно корельована одна з одною. Після корегування деяких кофакторів дослідники повідомили, що жінки з найвищим квартилем концентрації миш’яку в крові мали порушену переносимість глюкози (2,8, 95% ДІ 1,1-6,9). Миш’як в крові матері був негативно асоційований з вагою при народженні (-77,5 г, 95% ДІ – 127, 8 – 27,3), окружністю голови (-0,22 см, 95% ДІ – 0,42, -0,03), та вагою для гестаційного віку (-0,14, 95% ДІ – 0,24 – 0,04).

Огляд літератури на тематику впливу миш’яку на людину та тварину протягом вагітності групою дослідників дійшов висновку, що екологічно релевантний вплив миш’яку на людину навряд чи призведе до токсичності розвитку. Ці дослідники підвели підсумок, що доступні дослідження у тварин не показали остаточно, що неорганічний миш’як асоціюється  з дефектами нервової трубки, навіть при високому рівні дозування. Увага, спрямована на можливу асоціацію антенатального впливу миш’яку з раком, респіраторними та кардіоваскулярними захворюваннями, може базуватися на відомому ефекті миш’яку щодо зниження ваги при народженні  та наступних несприятливих наслідків.

Огляд 2013 року підвів підсумки щодо більшості доступних джерел відносно тварин та епідеміологічних даних. Як підмітили автори, більшість з відомих джерел на цю тематику базуються на високому рівні впливу на людину  та тваринну модель, залишаючи відкритим запитання щодо того, чи може бути знайдений ризик, якщо такий є, при більш характерних рівнях впливу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Аргентинські жінки мали низький рівень концентрації миш’яку в грудному молоці (приблизно 3 мкг/кг), не зважаючи на високий рівень концентрації миш’яку в місцевій питній воді. Оскільки концентрація миш’яку  в молоці була низькою, концентрація миш’яку в сечі новонароджених, які були годовані виключно грудним молоком, знизилась протягом перших 4 місяців життя. Новонародженні також годувалися сумішами, які готували з використанням  місцевої питної води і в них не спостерігали пониження концентрації миш’яку в сечі. Дослідження 140 вагітних бангладешських жінок визначило концентрацію миш’яку в сечі, яку зібрали між 6-10 тижнями та на 30 тижні вагітності та в молоці на 2, 6 та 12 місяцях після народження дитини.

Дослідження повідомило, що вплив миш’яку протягом вагітності був асоційований з нижчим рівнем концентрації в грудному молоці іммунних маркерів IL-7 та Ltf та зменшеним розміром тимуса у дітей.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

Тривають дебати на тему існування будь- яких несприятливих ефектів на репродукцію в експериментальних тварин, опосередкованих материнським захворюванням радше, аніж прямим токсичним впливом металу на ембріон/плід. Одна група дослідників повідомила про знахідки щодо проліферативного ураження  матки, яєчок та печінки в мишей, які неодноразово отримували ін’єкції натрію арсенату. Ці дослідники припустили можливий естрогенний механізм дії на проліферативний ефект від натрію арсенату.

Оксид миш’яку, який вводили інтратрахеально самцям щурів та хом’якам дозою 1,3 мг/кг двічі на тиждень протягом 8 тижнів не призвів до  токсичного впливу на яєчка. Натрію арсенат спровокував гіперплазію інтерстиціальних клітин яєчок у самців мишей після ін’єкцій одноразово на тиждень проягом 20 тижнів. Вплив натрію-мета-арсеніту з питної води при дозі 30-40 мг/л викликав зниження відносної ваги  яєчок та призводив до токсичного впливу на клітини Лейдига у самців мишей, які піддалися впливу та порушив сперматогенез у мишей після 35-ти днів впливу. Не було визначень фертильності або рівня андрогенів в сироватці, що зробило спостереження важким для інтерпретації.

Повідомляється про клінічні випадки щодо чоловіків та жінок, які лікувалися триоксидом миш’яку і мали змогу успішно завагітніти через місяці після лікування і народити здорових дітей. Серед чоловіків та жінок, які зрештою завагітніли, преконцепційна концентрація миш’яку в сечі не була асоційована з втратами вагітностей.

Арсин.

Арсин є тригідридом миш’яку, також його називають арсенідом водню і він є промисловим хімікатом. Виходячи з досліджень в експериментальних тварин не очікується зростання ризику вроджених вад розвитку при нормальній промисловій діяльності. Допустимий професійний ліміт впливу арсину в США становить 0,05 ppm. Вагітні миші та щури піддалися впливу атмоcферної концентрації арсину на 6-15 день вагітності (дозою 0,025, 0,5 або 2,5 ppm) і це викликало збільшення розміру селезінки у матерів, а помірна концентрація арсину в крові матері не показала токсичного впливу на розвиток. У дослідженні щодо 303 жінок, які працюють з електронікою  не виявлено зростання спонтанних абортів при впливі арсину. Немає додаткових посилань щодо можливого впливу на фертильність, однак, низькі дози люізиту, похідного арсину, який використовується як хімічна зброя, не призвів до  несприятливого впливу на репродуктивність або розвиток у двох поколіннях щурів. Короткотривалі дослідження у кролів показали токсичність для плоду, але не тератогенність на фоні токсичних для матері доз. Відсутня інформація про вплив у людини при лактації.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 15.10.2018 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.10.2018 р.