СТРЕПТОЗОЦИН

Група/призначення:  антинеопластичний засіб.

Препарат належить до похідних нітрозосечовини. Це антибіотик, виділений при ферментації культури Streptomyces аеrotogenes. Має ряд нових фармакологічних властивостей – вибірково руйнує клітини острівків Лангерганса підшлункової залози, що обумовлює діабетогенну дію.

Альтернативні назви / синоніми: стрептозотоцин, занозар.

Діюча речовина: стрептозоцин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Препарат проявив карциногенність, мутагенність, ембріотоксичність, тератогенність в ряду експериментальних тварин. Ступінь ризику для плода невідомий, оскільки відсутня інформація про застосовані дози та термін впливу при експериментах на тваринах. Стрептозотоцин викликає цукровий діабет у експериментальних тварин з несприятливим результатом, обумовленим самим діабетом.

Одне повідомлення описує використання стрептозоцину на пізніх термінах вагітності без несприятливого впливу. Стрептозоцин слід вважати потенційним тератогеном при впливі в період органогенезу.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Через токсичний вплив на клітини острівків Лангерганса підшлункової залози стрептозоцин використовується для індукції цукрового діабету в експериментальних тварин. Цукровий діабет при вагітності асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад та крупних плодів в ряду тварин та у людини. У потомства щурів, лікованих при вагітності стрептозоцином, зазначали біохімічні відхилення, обумовлені впливом на підшлункову залозу, причому ці зміни пом’якшувались введенням інсуліну.

У плодів баранів після лікування матері стрептозоцином спостерігали порушення росту/розвитку та скелетні аномалії – найбільш відомі прояви цього експериментального діабетичного стану. Лікування мишей також призводило до порушення доімплантаційного розвитку ембріонів, причому цей ефект частково послаблювався введенням інсуліну.  Легені плодів щурів, у яких викликали діабет стрептозоцином, продемонстрували порушення продукції сурфактанту, що також зникає при введенні інсуліну. Таким чином, лікування вагітних тварин стрептозоцином призводить до ефектів, подібних до тих, що спостерігаються у жінок з діабетом: порушення росту плодів, зростання частоти вроджених вад розвитку, затримку дозрівання легенів. Повідомляється про вплив стрептозоцин-індукованого діабету на розвиток нирок. Діабет індукували у вагітних трансгенних мишей C57Bl/6J, використовуючи багаторазові дози стрептозоцину на 6,5-8,5 ембріональні дні. На 14,5 ембріональний день потомки мишей з діабетом продемонстрували затримку розвитку та порушення з боку сечової системи. На 18,5 ембріональний день затримка розвитку плода ще була присутня та відзначали дефіцит нефронів. У 26% ембріонів діагностували аномалії нирок, включно з подвійним сечоводом та гідроуретером.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту до плода, але його молекулярна вага припускає такий трансфер. Більше того, внутрішньовенне введення вагітним мавпам стрептозоцину призводило до швидкої появи препарату в циркуляції плода. Однак, швидкий кліренс з крові та відсутність препарату в спинномозковій рідині припускають, що кількість, яка проходить через плаценту, принаймні, не метаболізованого препарату, буде обмеженою.

Повідомлення 1984 року описує 21-річну жінку з дифузною гістіоцитарною лімфомою, яка отримувала кармустин та прокарбазин протягом 5 місяців до запліднення  та перших 24 тижнів вагітності. В ІІ триместрі кармустин та прокарбазин замінили на стрептозоцин. Раніше до вагітності жінка також отримувала багато курсів хіміотерапії, включно з циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином, блеоміцином, метотрексатом, цитарабіном, етопозидом, на додаток до променевої терапії на область шиї. Через неефективність первинної терапії призначили кармустин внутрішньовенно 110 мг в перший день та прокарбазин 100 мг перорально 10 днів кожні 4 тижні. Жінка завагітніла після 5 циклу цієї щомісячної терапії. Вагітна відмовилась від переривання і з 4 тижня ще отримала 5 циклів з 4-тижневими інтервалами. Через прогресування захворювання з 24 тижня проведено 3 курси стрептозоцину (800 мг) внутрішньовенно по 3 дні кожні 4 тижні. Останню дозу стрептозоцину жінка отримала за 2 тижні до пологів на 35 тижні. Новонароджений хлопчик вагою  2,34 кг, окружністю голови 32,5 см, ростом 51,5 см, оцінкою за шкалою Апгар 7 та 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, не мав видимих відхилень. В загальному та біохімічному аналізах крові змін не виявляли, як і при ультразвуковому дослідженні нирок та каріотипуванні.

Експериментальний діабет у тварин, спричинений стрептозоцином,  може відрізнятись від наслідків терапії цим препаратом у людини. При лікуванні людини діабет виникає не часто, хоча, згідно з інструкцією до препарату  в деяких пацієнтів спостерігається порушення толерантності до глюкози. Видається, що клітини острівків Лангерганса плода людини є резистентними до стрептозоцинової токсичності в порівнянні з клітинами плодів та дорослих щурів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає трансфер до грудного молока. Через потенційну панкреатичну токсичність у випадку лікування стрептозоцином слід відмовитись від грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловічої статі.

Самці щурів з експериментальним діабетом внаслідок лікування стрептозоцином демонстрували несприятливі репродуктивні ефекти. Зниження сексуальної активності, асоційоване зі зниженням рівня тестостерону, як здається, виникає внаслідок порушення метаболізму катехоламініну в центральній нервовій системі, що, в свою чергу, порушує вивільнення гонадотропін-релізинг гормону і, як наслідок, – функцію гіпофізу. Повідомлення 2011 року інформує, що додаткове введення тестостерону не відновлювало репродуктивної поведінки самців щурів до контрольного рівня. Також спостерігали аномалії сім’явиносного епітелію та продукції сперми у щурів зі стрептозоцин-індукованим діабетом, що, як здається, швидше виникає від діабету, аніж від прямої дії препарату. Однак, припускається, що стрептозоцин може чинити специфічний токсичний вплив на гіпоталамус, внаслідок чого порушується чоловіча репродуктивна функція, незалежно від самого діабету.

У жіночої статі.

У лікованих стрептозоцином самок щурів спостерігали зниження сексуальної поведінки. Механізмом цього може бути зниження зв’язування гіпотамічного естрогенового рецептора.  Руйнування зародкових пухирців у мишей з діабетом виникає при індукуванні цього стану як стептозоцином, так і іншим токсикантом клітин підшлункової залози – алоксаном. При введенні інсуліну такий ефект мав зворотній розвиток, що свідчить про його виникнення внаслідок діабету, а не самого стрептозоцину. При цьому дослідженні також продемонстровано порушення раннього ембріонального розвитку, що відповідає результатам, отриманим при експериментах у мишей.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 08.05.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.05.2017 р.