ЦИМЕТИДИН

Група/призначення:  

Стимулятори та блокатори Н₂-рецепторів та подібні за дією препарати. Покази: гостра виразка 12-палої кишки; рефлюкс-езофагіт; гіперацидність.

Альтернативні назви / синоніми: тагамет.

Діюча речовина: циметидин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Сумісний (американська академія педіатрії), несумісний (робоча група ВООЗ з грудного вигодовування).

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Враховуючи експерименти на тваринах та дані, отримані у людини щодо використання циметидину при вагітності, не передбачається зростання ризику вроджених вад розвитку. Препарату притаманний антиандрогенний ефект (фемінізація), тому деякі джерела рекомендують уникати його призначення при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експерименти над тваринами не продемонстрували підвищення частоти вроджених вад розвитку при лікуванні циметидином вагітних щурів, кролів, мишей. Деякі дослідження у щурів виявили затримку розвитку простати та сім’яних міхурців, порушення статевого дозрівання та опущення яєчок  у потомків-самців, які зазнали пренатального впливу препарату.

Суперечливі повідомлення виробника та деяких дослідників викликають деяку стурбованість стосовно того, що тривале вживання циметидину може пригнічувати нормальну маскулінізацію плодів чоловічої статі.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Циметидин проникає через плаценту до плода шляхом простої дифузії. При дослідженні іn vitro трансфер через плаценту людини та бабуїнів був однаковим. Препарат не метаболізується плацентою. Циметидин проникає через плаценту з досягненням пікового співвідношення плід:мати 0,84 через 1,5-2 години. При одному з давніших досліджень  20 жінок отримали одноразово болюс* циметидину перед пологами (19 вагінальних,  1 кесаревий розтин). Препарат виявили в 2 зразках пуповинної крові на рівні 0,05-1,22 мкг/мл. В 2 пацієнток, в яких не виявлявся циметидин в крові, інтервал між ін’єкцією та пологами становив 435 та 780 хвилин. Дослідження 1983 року визначило пік співвідношення плід:мати на рівні 0,5 через 2,5 години.

Виробник отримав кілька повідомлень від жінок, які приймали циметидин при вагітності, в тому числі і протягом всієї вагітності. Повідомляється про 3 ізольовані випадки вроджених вад розвитку, ймовірно не пов’язані з терапією, – вроджена вада серця, клишоногість, затримка розумового розвитку, виявлена  пізніше.

Повідомляється про лікування циметидином протягом вагітності, яка закінчилась внутрішньоутробною загибеллю плода. Але вважається, що такий несприятливий результат викликаний важким захворюванням матері та прийомом каптоприлу (інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту). Три вагітні зі шлунковими кровотечами, вторинними до виразкової хвороби, описані у повідомленні 1982 року. Жінки на 16, 12 та 31 тижнях вагітності отримували циметидин та іншу стандартну терапію і всі народили здорових дітей без вроджених вад та метаболічних порушень. Транзиторне порушення функції печінки спостерігали у новонародженого з впливом циметидину перед пологами. Однак, інші дослідження не підтверджують такого токсичного впливу препарату.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 460 новонароджених, які зазнали впливу циметидину в І триместрі вагітності. Виявлено 20 вроджених вад (4,3%) при очікуваних 20. Інформація доступна щодо 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 8/5 кардіоваскулярні аномалії, 0/1 розщілини обличчя, 0/0 розщілина хребта, 1/1 полідактилія, 0/1 редукційні вади кінцівок, 1/1 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціацію циметидину з вродженим аномаліями.

Циметидин призначають перед пологами самостійно або разом з іншими антацидними препаратами для попередження синдрому Мендельсона**. При таких дослідженнях не виявляли несприятливих наслідків для новонароджених.

Дані Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Registry) оприлюднені у 1998 році від 547 жінок, які приймали антацидні препарати на ранніх термінах вагітності, народилося 553 дітей (6 пар близнюків). Виявлено 17 дітей з вродженими вадами (3,1%) в порівнянні з частотою в цьому реєстрі 3,9%. Співвідношення шансів для вроджених вад розвитку з врахуванням року народження, віку матері, шлюбності, паління становить 0,72 (95% ДІ 0,41-1,24). Співвідношення шансів для вроджених вад при застосуванні інгібіторів протонної помпи – 0,98 (95% ДІ 0,45-0,84) в порівнянні з 0,46 (95% ДІ 0,17-1,20) для антагоністів H₂-рецепторів 0,86 (95% ДІ 0,33-2,23, р=0,13). З 17 немовлят з вродженими вадами 10 зазнали впливу інгібіторів протонної помпи, 6 – антагоністів H₂-рецепторів, 1 – препаратів обох груп. Циметидин був єдиним антацидним препаратом, який впливав на 35 немовлят. Троє інших зазнали впливу комбінації циметидину з фамотидином (1 дитина) чи омепразолом (2 дітей). В групі циметидину зареєстровано 2 випадки вроджених вад (5,7%) – енцефалоцеле та нестійке стегно.

У 1999 році опубліковані об’єднані дані двох досліджень з Англії та Італії для вивчення  впливу виписаних в І триместрі антацидних препаратів (ранітидин, циметидин, омепразол) на частоту вроджених вад розвитку. Контрольну групу склали жінки без впливу препаратів. З аналізу виключили випадки спонтанних та медичних абортів (за винятком 2 випадків вроджених вад, яких додали до групи мертвонароджених). Мертвонародженими вважали будь-яку втрату вагітності від 28 тижня. Циметидин приймався при 233 вагітностях з народженням 234 живих дітей  (14 з них недоношені (6%), 3-х мертвонароджених, 1 втратою плоду. 11 (4,7%) немовлят мали наступні вроджені вади розвитку (по системно): краніофаціальні (розщілина губи та піднебіння), кістково-м’язової системи (дисплазія/вивих/стегно, яке клацає [N=3]), сечостатевої (гіпоспадія [N=2], вроджене гідроцеле/пахова кила, кіста яєчника, дефекти нирок/гідронефроз), шлунково-кишкового тракту (пілоростеноз). Крім того, в двох дітей окружність голови була малою для гестаційного віку. Для порівняння наводяться результати 1547 вагітностей контрольної групи: 1560 народжених живими (115 недоношені (7,4%), 15 мертвонароджених (включно з 2 медичними абортами через вроджені вади розвитку), 10 випадків неонатальної смерті. 64 новонароджені (4,1%) мали наступні вроджені вади розвитку: нервової системи (N=2), голови/обличчя (N=13), очей (N=2), серця (N=7), кістково-м’язової системи (N=13), (сечо-статевої системи (N=18), шлунково-кишкового тракту (N=2), множинні вади (N=3), відомі генетичні дефекти (N=4). Також повідомляється про 21 новонародженого, малого для гестаційного віку та 78 з малою для гестаційного віку окружністю голови. Відносний ризик вроджених вад (скорегований на материнський вік та недоношеність), асоційований з циметидином, склав 1,3 (95% ДІ 0,7-2,6), з омепразолом – 0,9 (95% ДІ 0,4-2,4), ранітидином 1,5 (95% ДІ 0,9-2,6).

Проспективне когортне дослідження 1996 року порівнювало результати вагітностей 178 жінок, які при вагітності приймали антагоністи Н₂ рецепторів з 178 жінками контрольної групи з урахуванням віку, куріння, вживання алкоголю. В основній групі мова йде про наступні препарати: 71% жінок – ранітидин (добова доза 258 мг), 16% – циметидин (487 мг), 8% – фамотидин (32 мг), 5% – нізатідін (283 мг). Не виявлено різниці між двома групами в частоті народжених живими, спонтанних переривань вагітності, гестаційного віку при народженні, вазі при народженні, маловагових новонароджених, великих вроджених вад. В основній групі виявлено 3 вроджені вади (2,1%) серед 142 вагітностей з впливом препаратів в І триместрі: дефект міжпередсердної перетинки, дефект міжшлуночкової перетинки, тетрада Фалло. Серед 165 немовлят, які зазнали впливу препаратів в будь-якому терміні вагітності виявлено 5 вроджених вад (3%). В контрольній групі частота вроджених вад склала 3,1%. Одна дитина в кожній групі мала затримку розвитку. Автори дійшли висновку, що вживання антагоністів Н₂ рецепторів в І триместрі не становить тератогенного ризику.

Повідомляється про 10 вагітностей з впливом циметидину в І триместрі з наступними результатами: 2 терапевтичні аборти та 8 нормальних народжень.

Ізраїльське дослідження ідентифікувало 28 вагітностей з можливим впливом циметидину в І триместрі. В одного новонародженого виявлено великі вроджені вади розвитку.  Спостереження за 553 вагітностями з впливом Н₂-блокаторів, 113 з них – циметидину не продемонструвало підвищення частоти вроджених вад розвитку в порівнянні з контрольною групою.

Шведське дослідження з охопленням 275 вагітних з впливом циметидину в І триместрі не виявило зростання частоти вроджених вад.

Епідеміологічне дослідження із залученням понад 2000 вагітностей з прийомом циметидину в І триместрі також не повідомляє про підвищення частоти вроджених вад, передчасних пологів, порушення розвитку плоду.

Група дослідників не рекомендує приймати циметидин при вагітності через ризик фемінізації, що спостерігається у деяких тварин та невагітних пацієнтів. Цей ефект не вивчався з точки зору внутрішньоутробного впливу препарату.

Клінічні повідомлення про фетальні антиандрогенні ефекти відсутні, повідомляється про нормальних хлопчиків, народжених після впливу циметидину протягом вагітності. Однак, циметидин асоціюється з антиандрогенними ефектами у дорослих: гінекомастія, зменшення кількості сперматозоїдів (без порушення плідності). Циметидин також застосовують для зменшення росту волосся у жінок з гірсутизмом.

Застосування препарату під час вигодовування:  

Дослідження у щурів продемонстрували трансфер циметидину до молока. У мишей призначення препарату в період лактації пригнічує печінкові ферменти метаболізму циметидину в більшій мірі, ніж в дорослих особин. Таким чином нормальний низький рівень метаболізму препарату в новонароджених в подальшому порушувався циметидином.

Циметидин концентрується в грудному молоці людини. Жінка, яка в період лактації отримує типову добову дозу 1200 мг передає немовляті 6 мг (1,5 мг/кг) щодня. Дослідження в групі 12 жінок в період лактації встановили співвідношення молоко:плазма в 5 разів вище, ніж очікуване від простої дифузії, що свідчить про активний механізм накопичення препарату в молоці. Не виявлено несприятливих ефектів у немовлят з впливом циметидину.

Побоювання щодо впливу на новонароджених на грудному вигодовуванні залишаються теоретичними.

Американська академія педіатрії вважає циметидин сумісним з грудним вигодовуванням, але на противагу цьому, робоча група ВООЗ з грудного вигодовування вважає його неприйнятним в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією циметидину притаманна слабка антиандрогенна активність, що випливає зі зменшення розмірів простати та сім’яних міхурців в експериментальних тварин. Не виявлено порушень поведінки спарювання чи фертильності при дозах, у 8-48 разів вищих від повної терапевтичної.

Спостерігали гінекомастію у чоловіків, лікованих протягом одного місяця та довше в основному внаслідок антиандрогенного ефекту препарату. Циметидин не чинить негативного впливу на сперматогенез, кількість сперматозоїдів, їхню рухливість та морфологію при дослідженнях у людини. При дослідженні сперми лікованих чоловіків in vitro не виявлено впливу на здатність запліднювати.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 05.03.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 07.03.2017 р.