АЛПРАЗОЛАМ

Група/призначення:

Транквілізатор групи бензодіазепінів із  седативною дією.

Покази: тривожні розлади, змішані тривожно-депресивні розлади, невротичні реактивно-депресивні розлади, панічні розлади.

Альтернативні назви / синоніми: ксанакс.

Діюча речовина: алпразолам.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини та тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин не демонструють зростання частоти вроджених вад розвитку за винятком випадків призначення дуже високих доз. Результати досліджень у людини суперечливі.  Повідомляється про неонатальний синдром відміни при лікуванні перед пологами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Алпразолам не призводить до виникнення вроджених вад у щурів та кролів за винятком введення дуже високих доз. Це були дози 50 мг/кг, які викликали аномалії грудних хребців та підвищували частоту внутрішньоутробної загибелі плодів. Дослідження у гризунів продемонстрували поведінкові аномалії внаслідок пренатального впливу алпразоламу. Клінічне значення таких знахідок невідоме.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи алпразолам приникає через плаценту.  Однак, інші бензодіазепіни, такі як діазепам, вільно проникають через плаценту і акумулюються у тканинах плода. Очікується, що алпразолам має аналогічні властивості.

Один з виробників отримав 441 повідомлення про пренатальне вживання алпразоламу чи тріазоламу – двох бензодіазепінів короткої дії, причому майже всі випадки відбулись в І триместрі. Хоча більшість жінок припинила прийом препаратів, щойно діагностували вагітність, 24 жінки продовжили вживання алпразоламу протягом вагітності. На момент публікації у п’ятої частини жінок ще тривала вагітність, 1/6 частина була втрачена з-під нагляду, 1/6 – перервала вагітність з різних причин, 16 вагітностей завершились спонтанними абортами (без вроджених вад), 2 – мертвонародженнями, 1 немовля померло у віці 24 годин життя. Більшість вагітностей закінчилась народженням здорових дітей. Виробник також отримав 2 ретроспективні повідомлення про вроджені вади розвитку асоційовані з алпразоламом: 1) синдром Дауна (мама приймала алпразоламу 5,5 мг та невідому кількість доксепіну (трициклічний антидепресант, неселективний інгібітор зворотного нейронального захоплення норадреналіну та серотоніну; 2) «котяче око» (колобома ока) та послідовність П’єра-Робена* (0,5 мг/день перші 2 місяці вагітності). Жоден з цих випадків не можна віднести до дії алпразоламу.

У 1992 році повідомили про результати проспективної оцінки  542 вагітностей з пренатальним впливом алпразоламу,  отримані виробником від міжнародних спостережень.  131 вагітність (24,2%)  була втрачена з-під нагляду. Результати 411 вагітностей були наступними: 42 (10,2%) спонтанні аборти, 5 (1,2%) мертвонародження, 88 (21,4%) індуковані аборти, 263 (64,0%) немовлята без вроджених вад, 13 (3,2%) випадки вроджених вад розвитку. Всього народжених живими 276 дітей, 2 недоношені немовлята померли невдовзі після народження. З цих 2 одна дитина включена в групу вроджених вад – двобічне гідроцеле та асцит, інша померла від крововиливів в шлуночки мозку. Типи та частота вроджених вад були аналогічними з виявленими спільним перинатальним проектом (Collaborative Perinatal Project) –  без характерних ознак.

Наступне дослідження 1992 року повідомляє про зловживання бензодіазепінами при вагітності за даними Michigan Medicaid (американська державна програма медичної допомоги малозабезпеченим) за період 1980-1983 років. 2048 жінок із загальної кількості 104339 приймали бензодіазепіни, а 80 з них отримали 10 та більше рецептів на ці препарати. Ці 80 жінок також зловживали алкоголем та іншими препаратами. Результати вагітностей наступні: 3 випадки внутрішньоутробної загибелі плодів, 2 випадки неонатальної смерті дітей з вродженими вадами, 64 дитини, які вижили, 11 невідомих результатів вагітностей. Серед 64 немовлят 6 мали вроджені вади. Автори дійшли висновку, що висока частота вроджених вад розвитку пов’язана із зловживанням алкоголем та багатьма препаратами і не може залежати тільки від прийому бензодіазепінів.

Виробник отримав повідомлення про поодинокі випадки пілоростенозу, пупкової кили, інверсії щиколотки, клишоногості після пренатального впливу алпразоламу або тріазоламу.  На додаток отримано 5 повідомлень про вживання алпразоламу чоловіками з наступними результатами вагітностей у їхніх партнерок: 2 нормальні народження, 1 медичний аборт, 1 невідомий результат, 1 мертвонароджений з множинними вадами розвитку. Немає доказів про безпосередній вплив алпразоламу.

Повідомляється про 3 немовлят з неонатальним синдромом відміни. В двох випадках матері приймали алпразолам по 3 мг/день та 7-8 мг/день. У немовляти, мама якого отримувала 3 мг алпразоламу помірний синдром відміни проявився на 2 день життя. Відсутня інформація про початок та вираженість синдрому відміни при материнській дозі 7-8 мг. Мама третього немовляти приймала 1,0-1,5 мг/день і продовжила в період лактації. У віці 1 тижня спостерігали неспокій та дратівливість, стан погіршився через 2-3 дні після припинення грудного вигодовування на 7 день життя, що було зроблено через побоювання проникнення ліків до молока. Також відмічали короткий епізодичний крик та приступи плачу.  Лікування дитини фенобарбіталом було частково успішним, що дозволяло подовжити сон, однак, смикання кінцівок та плач ще тривали. Дитина втрачена з під нагляду у віці 3 тижнів.

Інструкція до цього препарату та інших бензодіазепінів застерігає від вживання їх в період вагітності, оскільки деякі дослідники вважають, що бензодіазепіни підвищують ризик виникнення вроджених вад розвитку при використанні терапевтичних доз. Незважаючи на це попередження виробника не доведено зростання частоти вроджених аномалій при пренатальному впливі бензодіазепінів (див. статті  Діазепам, Лоразепам, Клоназепам).

Результати досліджень в Угорщині з нагляду за вродженими вадами при аналізі випадок-контроль (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) інформують про 57 дітей  серед 22865 уражених та 75 серед 38151 контрольної групи, які зазнали пренатального впливу алпразоламу або інших бензодіазепінів. Ці дані не продемонстрували зростання ризику вроджених вад.

Постмаркетингова оцінка 542 випадків вживання алпразоламу в І триместрі не виявила зростання частоти несприятливих результатів вагітностей, хоча біля 25%  вагітностей були втрачені з-під нагляду.

Проспективне дослідження 236 вагітностей з вживанням алпразоламу в І триместрі не виявило зростання частоти вроджених вад. Інше проспективне дослідження виявило 3 немовлят з наступними вродженими вадами серед 88 з впливом алпразоламу: трахеостравохідна нориця, 2 пахові кили.   Одна група дослідників виявила 149 вагітностей, при яких алпразолам приймався в певні періоди, але не було виявлено зростання частоти вроджених вад. В цьому спостереженні 4 немовлят, які зазнали впливу лоразепаму, народились з вродженими вадами: 2 вроджені вади серця, гідронефроз, синдром Дауна.

Аналіз  даних Шведського медичного реєстру новонароджених (Swedish Medical Birth Register) на основі вивчення інформації про призначення алпразоламу вагітним у період між 1996 та 2011 роками виявив 444 дітей, які, як передбачається згідно виписаних жінкам рецептів,  зазнали впливу  препарату в І триместрі. Діагностовано 31 випадок вроджених вад (співвідношення шансів 1,97, 95% ДІ 1,38-2,02). Серед вад виявлено 13 немовлят з вродженими вадами серця, в тому числі 8 ізольованих дефектів перегородок. Результати враховували паління, індекс маси тіла, вік, сімейний статус, рік народження.

Також повідомляється про 10 випадків суїциду при вагітності високими дозами алпразоламу (7,5-100 мг, в середньому 30 мг). 6 з 10 спроб були здійснені в період 8-14 тижнів вагітності. Вроджені вади виявили в 2 немовлят: гастрошизис (вплив у терміні 16 тижнів) та лійкопоподібна деформація грудної клітини (вплив у 8 тижнів). Ці дані не дають змоги зробити висновки.

Застосування препарату під час вигодовування:

Алпразолам проникає в грудне молоко, співвідношення молоко:плазма становить 0,4, що було підраховано при дослідженні у 4 жінок. У немовлят, які зазнали впливу алпразоламу в період вагітності та лактації, може виникати транзиторний синдром відміни у вигляді  дратівливості та неспокою, які виникають при відміні препарату. При ретроспективному аналізі 124 матерів, які могли приймати бензодіазепіни при вагітності та приймали в період лактації, виявлено кілька жінок, які приймали алпразолам. Одна з них повідомила про седативний ефект у немовляти після того, як приймала 0,25 мг/день алпразоламу паралельно з сертраліном (антидепресант, селективний інгбітор зворотного захоплення серотоніну) в дозі 50 мг/день та зопіклон (снодійний та седативний препарат) в дозі 2,5 мг кожні 3 дні.

Американська академія педіатрії вважає вплив алпразоламу невідомим, але таким, що викликає стурбованість.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про чоловіка, в якого виникли побічні ефекти при прийомі алпразоламу у вигляді затримки еякуляції та імпотенції. При зниженні дози алпразоламу еякуляція нормалізувалась. Подібні побічні наслідки також відмічають при вживанні інших бензодіазепінів, але користь від такого лікування при передчасній еякуляції  ставиться під сумнів. З впливом алпразоламу асоціюється пригнічення жіночого оргазму.

Повідомляється про галакторею та аменорею у жінки через 2 місяці після прийому алпразоламу в дозі 8-9 мг протягом кількох місяців. У неї виявили гіперпролактинемію, в з‘язку з чим проводилась комп’ютерна томографія голови, яка не виявила відхилень. Симптоми зникли через 3 місяці при зниженні дози препарату, рівень пролактину нормалізувався. Гіперпролактинемія може асоціюватися з неплідністю.

Коли алпразолам та ацетамінофен (парацетамол) використовували в якості анальгетиків для забору яйцеклітин не виявлено різниці у рівні біохімічної вагітності та інших результатів після запліднення in vitro в порівнянні з використанням нефопаму (неопіоїдний анальгетик) та кетопрофену (нестероїдний протизапальний препарат).

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.01.2016 р.