ВЕРАПАМІЛ

Група/призначення:

Блокатор кальцієвих каналів, селективний антагоніст іонів кальцію.

Блокатори кальцієвих каналів (антагоністи кальцію) — це гетерогенна група лікарських препаратів, що мають антиангінальні та антигіпертензивні властивості, однаковий механізм дії — блокування повільних кальцієвих каналів L-типу, які розміщені в міокарді, провідній системі серця та в гладких м’язах судин.

Покази: аритмія.

Альтернативні назви / синоніми: калан, ізоптин, верелан.

Діюча речовина: вералапаміл.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

В експериментальних тварин знижує плацентарну перфузію. У людини при використанні в будь-якому терміні вагітності не асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Існують побоювання щодо вживання блокаторів кальцієвих каналів на ранніх термінах вагітності. Багато процесів ембріогенезу у тварин здаються кальцій-залежними і блокуються антагоністами кальцію, а саме: розвиток сомітів, формування оптичної чашки, та, ймовірно, організація морули.

Культивація ранніх ембріонів жаб з блокаторами кальцієвих каналів (ніфедипіном, дилтіаземом, верапамілом) продемонструвала порушення розвитку, особливо центральної нервової системи. Культивування ембріонів щурів з верапамілом або ніфедипіном протягом 48 годин в період кардіогенезу призводило до порушення розвитку серця. Ці дослідження in vitro не відображають природних умов впливу препаратів.

Одне дослідження повідомляє тільки про зниження розміру та зменшення ваги плодів у щурів, лікованих верапамілом при вагітності, тоді як інше виявило, що 10 мг/кг препарату двічі на день, введеного внутрішньоперитонеально призводило до 47% частоти вроджених вад серця, більшість з яких залучали тракт відтоку. При іншому дослідженні вагітним щурам вводили верапаміл внутрішньоперитонеально в дозі 3 мг/кг і не спостерігали підвищення частоти вроджених вад у потомства. Частота фетальної токсичності та вроджених вад зростала при одночасному введенні івермектину (антипаразитарний препарат). Такий шлях введення препарату не співставний для оцінки впливу на людину.

Згідно з інструкцією до препарату використання верапамілу при вагітності не асоціюється з вродженими вадами у щурів при дозах, в 6 разів вищих від рекомендованих для людини.

У вагітних овець матковий кровотік знижувався на 25% на 2-й хвилині та протягом 30 хвилин залишався на 7-18% нижчим від контрольного рівня. Виходячи з цих даних автори припустили, що верапаміл слід призначати з обережністю у випадках проблематичної матково-плацентарної перфузії.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Плацентарний пасаж продемонстровано у 2 з 6 пацієнток, які отримували перорально 80 мг препарату на пізніх термінах вагітності. Рівень препарату в пуповині становив 15,4 та 24,5 нг/мл (17% та 26% від рівня материнської сироватки) у 2 новонароджених, які народились на 49-й та 109-й хвилинах після призначення верапамілу, відповідно. Верапаміл не визначався в пуповинній крові 4 немовлят, народжених через 173 та 564 хвилини після дози. В пологах призначали верапаміл внутрішньовенно в дозі 2 мкг/кг/хвилину протягом 60-110 хвилин. Середня концентрація в сироватці немовлят становила 8,5 нг/мл (44% материнського рівня).

Жінка у терміні 33 тижнів через тахікардію у плода на рівні 240-280 ударів на хвилину отримувала протягом 6 тижнів дигоксин (серцевий глікозид) та верапамілу 80 мг тричі на день. Через 5 днів ритм плода нормалізувався, але не зрозуміло достеменно, чи це відбулось внаслідок дії верапамілу. При народженні дитина не мала відхилень з боку серцево-судинної системи.

Кілька інших повідомлень описують успішне внутрішньоутробне лікування суправентрикулярної тахікардії верапамілом в комбінації з іншими препаратами. В одному випадку непряме введення (матері) верапамілу, дигоксину, прокаїнаміду (антиаритмічний засіб) не змогло здолати аритмію у плода і викликало необхідність проведення прямої дигіталізації плода. В іншому випадку введення 120 мг верапамілу тричі на день та дигоксину дозволило контролювати суправентрикулярну тахікардію у плода на 32 тижні вагітності. Через 4 тижні лікування при ультразвуковому обстеженні повністю зникли водянка та багатовіддя, які виявлялись до того, але плід завмер через 2 дні. Аутопсія не проводилась. Автори бездоказово стверджують, що комбінація препаратів призвела до повної блокади серця. Повідомляється про лікування суправентрикулярної тахікардії у матері, яка виникла в ІІІ триместрі, одноразово внутрішньовенним введенням 5 мг верапамілу.

Повідомляється про призначення верапамілу в пологах для зниження артеріального тиску при важкій гестаційній гіпертензії. Спочатку внутрішньовенно швидко ввели 1 мг верапамілу, далі продовжили інфузію 185 мг протягом 6 годин. Серцебиття плода зросло з 60 до 110 ударів на хвилину, новонароджена дитина не мала ознак токсичності.

Також повідомляється про токоліз* верапамілом або в комбінації з бета-міметиками.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 76 новонароджених, які зазнали впливу верапамілу в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (1,3%) велику вроджену ваду при очікуваних 3. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (серцево-судинної системи, полідактилії, розщілини хребта, орофаціальних розщілин, редукційних вад кінцівок, гіпоспадії), серед яких виявлена 1 кардіоваскулярна вада, що не підтримує асоціації препарату з вродженими вадами.

У 1995 році повідомили про результат вагітності жінки, яку лікували двома дозами верапамілу (внутрішньовенно) через суправентрикулярну тахікардію на 30-32 тижнях вагітності. Надалі вагітність протікала нормально, народилась здорова дитина. На 5 день життя при електрокардіографії діагностовано обструктивну бівентрикулярну гіпертрофічну кардіоміопатію. Причину такого стану важко встановити, але відомо, що у щурів високі дози верапамілу асоціюються з вродженою гіпертрофічною кардіоміопатією.

Коротке повідомлення 1993 року інформує про нормальні результати вагітностей 3 жінок з біполярним розладом, лікованих верапамілом протягом вагітності.

У 1996 році повідомили результати проспективного мультицентрового когортного дослідження в групі з 78 жінок (3 двійні) з впливом блокаторів кальцієвих каналів у І триместрі, з них в 41%  – верапамілу. При порівнянні з контрольною групою не виявлено підвищення частоти вроджених вад розвитку.

Виробник повідомляє про лікування верапамілом в І триместрі без ускладнень у плодів. Однак, після швидкого введення болюсу** спостерігали гіпотензію (систолічну та діастолічну), зменшення маткового кровотоку, гіпоксію у плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Верапаміл проникає до грудного молока.

При добовій дозі 240 мг до грудного молока потрапляє 23% від рівня в материнській сироватці. Рівень в сироватці новонароджених склав 2,1 нг/мл, але препарат не виявлявся через 38 годин після закінчення лікування (<1 нг/мл). У немовляти не спостерігали несприятливих наслідків. Іншій жінці в період лактації на 9 день після пологів призначили 80 мг верапамілу через рецидив суправентрикулярної тахікардії. Немовля не годували грудним молоком. Через 5 днів рівень верапамілу в грудному молоці був в межах 100-300 мг/мл, значно вищим, ніж очікувалось.

Повідомляється про жінку, яка отримувала 80 мг верапамілу тричі на день протягом 4 тижнів. Рівень верапамілу та його метаболіту норверапамілу в грудному молоці становив 25,8 та 8,8 нг/мл, відповідно, що становило 60% та 16% від концентрації в плазмі. Підраховано, що немовля на грудному вигодовуванні отримає <0,01% материнської дози. Ні верапаміл, ані метаболіт не виявлялись в плазмі новонароджених.

Американська академія педіатрії вважає верапаміл сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Верапаміл може асоціюватись з гіперпролактинемією та галактореєю. Після одного повідомлення про верапаміл-індуковану галакторею один з виробників спонсорував клінічне дослідження в групі 7 жінок та 1 чоловіка для з’ясування наявності такої асоціації. Клінічна галакторея розвинулась у 3 з 7 жінок, а гіперпролактинемія, галакторея або обидва ці стани – у 6. У чоловіка змін не виявлено. Верапаміл може діяти шляхом порушення вивільнення або синтезу фактору інгібування пролактину в гіпоталамусі.

Дослідження в щурів з блокаторами кальцієвих каналів відносно репродуктивних показників виявило, що введення 3,4 мг/кг верапамілу через зонд протягом 30 днів призводило до істотного зменшення кількості і рухливості сперматозоїдів та індексу фертильності. Фертильність в значній мірі відновлювалась через 30 днів після відміни верапамілу.

Група кардіологів повідомила про 3 випадки імпотенції, яка виникла у 14 чоловіків, які тривало лікувались верапамілом від суправентрикулярної аритмії. Один пацієнт припинив лікування і нормальна сексуальна функція відновилась. Такі спостереження припускають зв’язок між верапамілом та імпотенцією в деяких чоловіків.

Виходячи з невеликої кількості випадків невдалої процедури штучного запліднення виявлено, що верапаміл та інші антагоністи кальцію, призначені для лікування гіпертензії, асоціюються зі зворотним чоловічим непліддям. Кальцій відіграє важливу роль в активації сперматозоїдів під час запліднення. Пригнічення сперматозоїдів антагоністами кальцію виникає при концентрації, на 2-4 порядки нижчій, ніж  у пацієнтів на тривалій терапії.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 20.11.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.11.2016 р.