ЛАБЕТАЛОЛ

Група/призначення:

Комбінований альфа- та бета-адреноблокатор, симпатолітик, антигіпертензивний препарат. Покази: лікування артеріальної гіпертензії при вагітності.

Бета-адреноблокатори – група фармакологічних препаратів, які блокують бета-адренорецептори. Розрізняють бета-1- та бета-2-адренорецептори. При блокаді бета-1-адренорецепторів спостерігаються переважно кардіальні ефекти: зменшення сили та частоти серцевих скорочень, пригнічення серцевої провідності. При блокаді бета-2-адренорецепторів відбувається підвищення тонусу бронхів, матки при вагітності, артеріол.

Альтернативні назви / синоніми: нормодин, трандат.

Діюча речовина: лабеталол.

Рекомендації при вагітності:

Припускається низький ризик.  

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вважається, що лабеталол не створює ризику для плодуа, за винятком, можливо, в І триместрі, і має переваги над препаратами тільки з бета-адренергічною активністю. Більшість досліджень не виявили впливу препарату на ріст плода, але одне повідомляє про затримку розвитку плода при лікуванні матері з помірною прееклампсією.

Деякі бета-блокатори можуть спричиняти затримку розвитку плода та зменшення ваги плаценти, особливо ті, яким не властива симпатоміметична активність (часткові агоністи). Лабеталол таки має симпатоміметичні властивості. Однак, затримка розвитку плода та зменшення ваги плаценти може потенційно виникати при впливі всіх препаратів цієї групи. Хоча затримка розвитку плода є істотним недоліком, проте користь для матері від такого лікування може перевищувати ризик для плода. Підхід повинен бути індивідуальним.

Новонароджені, які зазнали впливу препарату перед пологами повинні ретельно обстежуватись/спостерігатись в перші 24-48 годин життя на предмет ознак бета-блокади.

Довготривалий пренатальний вплив цього класу препаратів не вивчався.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні експерименти у щурів та кролів були негативними при пероральному введенні лабеталолу в дозах до 300 (щури) та 200 мг/кг (кролі), хоча у щурів на високих дозах відзначали  зменшення ваги плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Лабеталол проникає до плаценти та плода, призводячи до концентрації в пуповині на рівні 40-80% від піку материнської. Концентрація препарату в сироватці матері та амніотичній рідині через 1-3 години після введення одноразово внутрішньовенно практично однакова. Після перорального введення (1-42 дні) 8 жінкам концентрація лабеталолу в амніотичнй рідині у 6 жінок була нижчою за цей показник в плазмі.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 29 новонароджених, які зазнали впливу лабеталолу в І триместрі вагітності. Зареєстровано 4 (13,8%) великі вроджені вади при очікуваній 1. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад, жодну з яких не виявлено (вроджені вади серцево-судинної системи, полідактилія, розщілина хребта, орофаціальні розщілини, редукційні вади кінцівок, гіпоспадія). Загальна кількість вад припускає асоціацію, проте слід враховувати вплив інших факторів, включно з материнським захворюванням, прийомом інших препаратів, випадковістю.

Відсутні опубліковані дані про асоціацію лабеталолу з вродженими вадами, але досвід застосування в І триместрі відсутній, за винятком описаного вище моніторингового дослідження. Більшість досліджень не виявили несприятливого впливу на вагу новонароджених, окружність голови, оцінку за шкалою Апгар, рівень глюкози після пренатального прийому мамою лабеталолу. Повідомляється про 1 випадок гіпоглікемії у новонародженого, але мама також приймала тіазидний діуретик.

Діти жінок, лікованих при вагітності лабеталолом мають істотно більшу вагу, ніж від матерів, які приймали атенолол (бета-адреноблокатор) – 3280 проти 2750 грам, відповідно. Однак, дослідження, при якому проводилось порівняння групи жінок, що приймали лабеталол та були госпіталізовані з групою вагітних госпіталізованих без призначеного лабеталолу для лікування помірної прееклампсії у 26-35 тижнів вагітності виявило, що лікування лабеталолом не покращувало перинатальних результатів і значно більша кількість новонароджених мали затримку розвитку – 19,1% (18 з 94-х) проти 9,3% (18 з 94-х), відповідно.

При лікуванні вагітних лабеталолом не спостерігали порушень серцевого ритму. Однак, при 2 дослідженнях відзначили брадикардію у 5 новонароджених. Гіпотензію діагностували в іншої дитини, народженої шляхом кесаревого розтину на 28 тижні вагітності. При дослідженні впливу лабеталолу на новонароджених в період пологів (понад 37 тижнів) в 11 немовлят спостерігали помірну гіпотензію, яка зникла за 24 години. Доза препарату коливалась в межах 100-300 грам тричі на день, остання – протягом 12 годин після народження. Середній систолічний тиск на 2-й годині життя у немовлят з впливом препарату та без такого впливу становив 58,8 та 63,3 мм рт. ст., відповідно. Дослідники дійшли висновку, що лабеталол не призводить до виникнення клінічно значимої бета-блокади  у зрілих новонароджених.

Кілька досліджень повідомляють про відсутність впливу лабеталолу на скорочення матки, але одне таки інформує про підвищену частоту спонтанних переймів у жінок, лікованих лабеталолом (6 з 10-ти), в порівнянні з аналогічною групою, де жінки отримували метилдопу (антиадренергічний засіб) – 2 з 9. Інші дослідники повідомляють, що в 3 з 31 пацієнтки, яких лікували лабеталолом, наступили спонтанні перейми, які в одному випадку закінчились передчасними пологами. Автори віднесли такі наслідки  до впливу лабеталолу, однак, більшість досліджень щодо застосування лабеталолу у жінок з гіпертензією не продемонстрували такого ефекту, тому питання залишається спірним.

Лабеталол не змінює матково-плацентарного кровотоку, за винятком зниження кров’яного тиску. Відсутність впливу на кровотік, ймовірно, викликана зменшенням периферичного опору. Лабеталол знижує частоту виникнення хвороби гіалінових мембран* у недоношених немовлят, шляхом підвищення продукції сурфактанту. Це може бути опосередкованим агоністичною активністю до бета-2-адренорецепторів, яка в певній мірі притаманна лабеталолу.

Досвід застосування лабеталолу при вагітності підсумували у рев’ю 1988 року. Мета-аналіз 2000 року дійшов висновку, що внутрішньовенне призначення лабеталолу для гіпертензії з пізнім початком при вагітності є безпечнішим  за внутрішньовенне введення гідралазину (вазодилятатор) та діазоксиду (гіпотензивний препарат)  в значенні  контролю гіпертензії та зменшення кількості кесаревих розтинів.

Вплив на новонародженого.

Асоціація між бета-блокаторами, такими як пропранолол, атенолол та несприятливими наслідками у новонароджених викликає стурбованість стосовно лабеталолу. Гостра або хронічна терапія лабеталолом не асоціювалась із затримкою росту плода, брадикардією в плодів та новонароджених, неонатальною гіпоглікемією, порушенням когнітивного розвитку в дитячому віці. Доступні повідомлення про лікування жінок лабеталолом, що асоціювалось з помірною транзиторною гіпотензією, апное, симптомами бета-блокади у новонароджених. Деякі дослідники повідомляють про неонатальну гіпоглікемію внаслідок лікування матері лабеталолом.

Ряд досліджень асоціює атенолол із затримкою розвитку плода. Так, нерандомізоване дослідження 1983 року порівнювало атенолол (N=28, отримано дані до травня 1981-го року) з лабеталолом (N=28, після травня 1981-го року) для лікування хронічної (N=6) та гестаційної гіпертензії (N=50). Середні добові дози становили 144,6 мг (атенолол) та  614 мг (лабеталол). Щодо передчасних пологів (до 37-го тижня): 2 в групі атенололу, 1 – лабеталолу. Крім того, в групі атенололу зареєстровано 2 мертвонароджених на 29 та 30 тижнях.

Проводився аналіз впливу бета-блокаторів на основі бази виписаних рецептів. Не спостерігали зростання частоти вроджених вад у немовлят, але відзначали зростання частоти гіпоглікемії та труднощів вигодовування. При цьому не проводилась корекція на захворювання матері, вживання алкоголю та заборонених ліків, паління. Конкретна інформація по лабеталолу відсутня.

Данське дослідження 2013 року з охопленням 9 недоношених немовлят з впливом лабеталолу та/або магнезії сульфату при вагітності виявило зменшення часткової тканинної екстракції кисню на 1 день після народження, в той час як вплив ніфедипіну (гіпотензивний препарат) не призводив до подібних ефектів. На 2-5 дні життя відхилень не виявляли. Клінічне значення цих знахідок невідоме.

Бельгійські вчені повідомили про порушення мозкової оксигенації у недоношених немовлят з пренатальним впливом лабеталолу на 1 день життя, що зникало до 3 дня. Автори припускають, що відповідальною за ці наслідки є залишкова вазодилятація, викликана препаратом.

Канадське ретроспективне когортне дослідження з охопленням 300 жінок, які приймали лабеталол, та 923, які лікувались метилдопою для контролю гіпертонії при вагітності повідомляє, що частота госпіталізації немовлят з дистрес-синдромом, сепсисом, судомами буда вищою в групі жінок з впливом лабеталолу (співвідношення шансів 1,51, 95% ДІ 1,02-2,22).

10 немовлят з пренатальним впливом лабеталолу при обстеженні у віці 6 місяців продемонстрували нормальний ріст та розвиток.

Застосування препарату під час вигодовування:

Концентрація лабеталолу в грудному молоці є низькою і вплив на немовля може виникати як виняток. Стаття 1985 року повідомляє про співвідношення препарату в молоці та плазмі на рівні 0,8–2,6. В одного з немовлят наприкінці інтервалу між дозами концентрація препарату в плазмі була на рівні материнської, а в іншого – нижче рівня визначення.

Повідомляється про брадикардію у народженого на 26 тижні немовляти після  назогастрального введення зцідженого грудного молока з 8 дня життя. Мати приймала лабеталол в дозі 300 мг двічі на день перорально для лікування гіпертензії. Брадикардія зникла за 24 години після заміни грудного молока на суміш.

Робоча група ВООЗ з лактації підрахувала, що немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні отримує 0,3% материнської дози. Ця група та американська академія педіатрії класифікує лабеталол як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Препарати, які впливають на симпатичний тонус можуть чинити несприятливий вплив на сексуальну функцію. Повідомляється про чоловіків з порушенням еякуляції на фоні лабеталолу. Змін лібідо та ерекції не відзначали. При клінічному експерименті одноразова доза лабеталолу призводила до затримки еякуляції та детумесценції в нормальних чоловіків. Зменшення лубрикації вагіни із сексуальним збудженням у жінок також відзначали після одноразової дози.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 04.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 07.10.2016 р.