НІТРОФУРАНТОЇН

Група/призначення:

Антрибактеріальні засоби для системного застосування. Похідні нітрофурантоїну.

Покази: інфекції сечовивідних шляхів (пієліт, пієлонефрит, цистит, уретрит), у тому числі тривала терапія рецидивів, а також попередження інфекцій при урологічних операціях, катетеризації, цистоскопії.

Альтернативні назви / синоніми:

Фурадонін, макробід, макродантин, фурадантин.

Діюча речовина: нітрофурантоїн.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Нітрофурантоїн не вважається тератогеном для тварин в дозах, близьких до терапевтичних. Хоча 2 ретроспективні дослідження повідомляють про асоціацію з вродженими вадами підтверджень тератогенності для людини не отримано. Однак, існує ризик гемолітичної анемії у новонароджених, які знаходились під пренатальним впливом препарату на пізніх термінах вагітності, при чому, навіть у немовлят без дефіциту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази*. Частота такого ускладнення невідома. Найбезпечніше було б уникати призначення препарату на пізніх термінах вагітності.

Нітрофурантоїн часто призначають при вагітності для лікування та профілактики інфекцій сечовивідних шляхів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тестуванні у щурів та кролів не спостерігали репродуктивної токсичності. Повідомляється про підвищення частоти вроджених вад у потомства мишей, які при вагітності отримували нітрофурантоїн в дозі, що в 50 разів перевищувала клінічну. Специфічних вроджених  вад не описано.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 1292 новонароджених, які зазнали впливу нітрофурантоїну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 52 (4%) великих вроджених вад при очікуваних 55. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 15/12 вроджені вади серцево-судинної системи, 4/4 полідактилія, 0/2 розщілина хребта, 1/2 орофаціальні розщілини, 3/2 редукційна вада кінцівки, 5/3 гіпоспадія. Отримані дані не підтримують асоціації між вродженими вадами розвитку та препаратом.

Один з виробників зібрав 1700 випадків використання нітрофурантоїну на різних термінах вагітності. В жодному з них не виявлено шкідливого впливу на плід.

Мета-аналіз 1995 року щодо впливу нітрофурантоїну в І триместрі на виявив асоціації з вродженими аномаліями – співвідношення шансів 1, 29 (95%, ДІ 0,25-6,57).

Дослідження випадок-контроль 2003 року на основі 3 Шведських медичних реєстрів з’ясовувало можливість асоціації між впливом препаратів на ранніх термінах вагітності з кардіоваскулярними вадами. Порівнювали випадки вроджених вад серця без хромосомних аномалій (N=5015) з контрольною групою немовлят, народжених в Швеції за період 1995-2001 років (N=577730). Виявлено асоціації з кількома препаратами, щодо нітрофурантоїну: 30 випадків серед 2060-ти з впливом (1,68, 95% ДІ 1,17-2,40).

Дослідження 2009 року від американського національного проекту щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study, NBDPS) оцінювало асоціацію між антибактеріальними препаратами та більш ніж 30 вибраними вадами розвитку. Проаналізовано 13155 випадків в порівнянні з 4941 з контрольної групи. Інформацію отримували з детального телефонічного опитування протягом 24 місяців після пологів. Вважалось, що жінки зазнали впливу препаратів, якщо приймали їх в період від 1-го місяця перед заплідненням та до кінця І триместру (3 місяця вагітності). Істотну асоціацію з багатьма вибраними вадами було виявлено для сульфаніламідних препаратів (випадки впливу препарату / контрольна група): 145/42, можливо в комбінації з триметопримом та нітрофурантоїном: 150/42. Щодо нітрофурантоїну – виявлено наступні співвідношення шансів (95%, ДІ в дужках): для мікрофтальмії та анофтальмії 3,7 (1,1-12,2), синдрому гіпоплазії лівих відділів серця 4,2 (1,9-9,1), дефекту міжпередсердної перетинки 1,9 (1,1-3,4), розщілини губи з розщілиною піднебіння 2,1 (1,2-3,9). Також істотні асоціації виявлено для наступних препаратів (випадки впливу препарату / контрольна група/ кількість асоціацій): пеніцилінів (716/293;1), еритроміцину (202/78;2), цефалоспоринів (128/47;1), хінолінів (42/14;1), тетрациклінів (36/6;1). Як і при всіх ретроспективних дослідженнях випадок-контроль дані дозволяють припустити асоціацію, але не встановлюють причинно –наслідкового зв’язку. Аналіз обмежень вищенаведеного дослідження призвів до наступного висновку американського комітету з акушерської практики (ACOG): призначення нітрофурантоїну допускається в І триместрі у випадку відсутності інших альтернативних антибіотиків.

Ретроспективне дослідження випадок-контроль, здійснене шляхом телефонічного опитування, повідомило про асоціацію між лікуванням матерів нітрофурантоїном, хлордіазепоксидом (транквілізатор групи бензодіазепінів) та хлорфеніраміном (антигістамінний препарат), об’днаними разом як нітрозамінні препарати (нітрозаміни, nitrosatable drugs; вторинні або третинні аміни і аміди, які утворюють N – нітрозо з’єднання в присутності нітриту) та краніосиностозом. При аналізі всієї групи дітей (N=208) співвідношення шансів становило 1,63 (95% ДІ 0,97-2,75), для підгрупи з сагітальним або лямбдовидним синостозом  (N=153) – 1,87 (95% ДІ 1,08-3,24). Дослідження випадок-контроль на основі Шведських медичних реєстрів з охопленням 398 немовлят з краніосиностозом виявило попередню асоціацію між прийомом матір’ю нітрозамінів (3 випадки прийому нітрофурантоїну та 2 хлорфеніраміну) – співвідношення шансів 3,4 (95% ДІ 1,10-7,94).

Ретроспективне когортне дослідження 2013 року повідомило, що серед 1329 немовлят та абортованих плодів, які, як вважається, зазнали впливу нітрофурантоїну в І триместрі, не виявлено підвищеного ризику великих вроджених вад в цілому (0,85, 95% ДІ 0,67-1,08) або специфічних вроджених вад, включно з аномаліями серця, піднебіння або губи.

Нітрофурантоїн може індукувати гемолітичну анемію у пацієнтів з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази та дефіцитом редукованого глутатіону в еритроцитах. Існує стурбованість, що трансплацентарно діючий нітрофурантоїн може викликати гемоліз, оскільки еритроцити плода містять малу кількість редукованого глутатіону. Один з виробників рекомендує уникати призначення нітрофурантоїну у терміні 38-40 тижнів або в пологах через ризик гемолітичної анемії у немовлят, вторинної до незрілості ензимів еритроцитів (нестабільність глутатіону). Повідомлення 1990 року, опираючись на базу даних виробника, інформує про 9 випадків гемолітичної анемії у новонароджених, чиї матері приймали нітрофурантоїн на пізніх термінах вагітності. Жодна з матерів та дітей не були обстежені на дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Французьке повідомлення 2000 року описує випадок гемолітичної анемії у доношеного новонародженого, мама якого приймала нітрофурантоїн на останньому місяці вагітності. Автори віднесли цей ефект до дії препарату.

В рідкісних випадках нітрофурантоїн призводить до важких побічних реакцій, включаючи периферичну нейропатію, легеневу токсичність та фатальне ураження печінки. Повідомляється про випадок фіброми серця у немовляти, чия мама лікувалась нітрофурантоїном протягом перших 2 місяців вагітності та двобічну вроджену нейрогенну слабкість в дитини, чия мама отримувала нітрофурантоїн на 12 тижні вагітності.

Довготривала профілактика низькими дозами нітрофурантоїну (50 мг на ніч) після гострого пієлонефриту виявилась ефективною у вагітних. Лікування нітрофурантоїном починали після лікування інфекції і воно ще тривало місяць після пологів. Рецидивів пієлонефриту не наступало, інформація про новонароджених відсутня.

Наявність великого вибору альтернативних антимікробних препаратів, включаючи ампіцилін та кілька цефалоспоринів, які не асоціюються з несприятливими наслідками,  привело до того, що ряд коментаторів у 1980 роках класифікували нітрофурантоїн як протипоказаний при вагітності. Однак, в наш час багато клініцистів вважають його одним з препаратів вибору для лікування циститу при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Нітрофурантоїн проникає до грудного молока в невеликій кількості. Після одноразової дози в 100 мг жінці в період лактації середня концентрація в грудному молоці становила 0,2 мг/кг/день, а доза, яку отримав новонароджений – 0,2 мг/кг/день або 6% материнської дози.

Повідомляється про випадок гемолізу у немовляти з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, який зазнав впливу нітрофурантоїну, тому при такому стані не рекомендовано призначати препарат.

Згідно  Lactmed (Drugs and Lactation Database)  отримання пікової концентрації в грудному молоці залежить від їжі, з якою приймається препарат та форми випуску. Макрокристали капсул нітрофурантоїну, який швидко вивільняється, досягають пікової концентрації в молоці через 1-2 години після прийому з їжею або через 4 години після прийому з жирною їжею. Призначення продукту з уповільненим вивільненням нітрофурантоїну (макробід) передбачає відтерміноване досягнення пікової концентрації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Вплив високих доз нітрофурантоїну на самців щурів призводить до транзиторної блокади сперматогенезу на стадії первинних сперматоцитів. Супратерапевтична доза нітрофурантоїну (10 мг/кг/день) протягом 2 тижнів також викликала блокаду сперматогенезу з подальшим зниженням числа сперматозоїдів на 33% в групі 36 молодих чоловіків. Нижчі дози (клінічні) на асоціювались з порушенням фертильності в чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.09.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.09.2016 р.