МЕФЛОХІН

Група/призначення:

Антималярійний препарат. Призначається для профілактики та лікування малярії. Ефективний при резистентності до інших протималярійних препаратів.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів (див. статтю Антималярійні препарати).

Альтернативні назви / синоніми: ларіам.

Діюча речовина: мефлохін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Мефлохін не асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку. Якщо жінка потребує лікування, його не слід припиняти при вагітності, оскільки ризик для матері та плода від малярії значно перевищує невідомий потенційний токсичний вплив препарату.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Повідомляється про зростання частоти вроджених вад у потомства мишей та щурів, лікованих мефлохіном в дозі 100 мг/кг/день, яка є токсичною для матері. Доза в 50 мг/кг/день, яку вводили щурам перед паруванням і до періоду лактації, призводила до зменшення ваги та виживання плодів. При введенні вагітним щурам мефлохіну через зонд в дозі до 80 мг/кг/день на 9-11 гестаційні дні не виявляли порушення розвитку ембріону.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Антималярійні препарати рутинно призначаються в період вагітності, оскільки ризик для плода від самої хвороби набагато перевищує ризик від лікування. Ризик ускладнення малярії у матері зростає при вагітності, особливо в першовагітних та жінок, які не проживають в ендемічних регіонах (тобто, неімунних жінок). У першовагітних інфекція перебігає важче, особливо в ІІ триместрі. Рівень паразитемії обернено пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить в тому числі і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

Малярія асоціюється з рядом важких ускладнень у матері та плода: материнською смертю, анемією, абортом, мертвонародженнями, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, затримкою внутрішньоутробного розвитку, тахікардією плода, дистресом плода, вродженою малярією. Одне з цих ускладнень – мала вага при народженні,  внаслідок чого зростає ризик малюкової смертності, що не завжди попереджається призначенням хіміопрофілактики малярії, бо може викликатися іншими причинами, крім малярії.  Причини зростання частоти материнської захворюваності та смертності включають: респіраторний дистрес-синдром дорослих, набряк легень, масивний гемоліз, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, гостру ниркову недостатність, гіпоглікемію. Важка малярія, викликана плазмодієм falciparum у неімунних жінок, перебігає з поганим прогнозом і асоціюється, крім зазначених вище ускладнень, з безсимптомними скороченнями матки, плацентарною недостатністю через виражену інвазію паразитами та гіпоглікемією. Остання рідко спостерігається при лікуванні мефлохіном, на відміну від хініну. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендовано призначати хіміопрофілактику при подорожі в ендемічні регіони.

Плацентарна малярія (асоційована з вагітністю малярія) – ураження плаценти – є однією з основних ознак малярії під час вагітності і широко використовується в якості стандартного показника для характеристики малярійної інфекції в епідеміологічних дослідженнях. Викликається малярійним плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

У 1990 році опубліковано результати досліджень щодо фармакодинаміки мефлохіну в ІІІ триместрі вагітності. 20 жінок лікували мефлохіном в дозі 250 мг (N=10) та 125 мг (N=10) на тиждень до пологів. Концентрація мефлохіну була нижчою, ніж у невагітних дорослих, кінцевий період напіввиведення становив 11,6 днів, а у невагітних дорослих – 15-33 дні. При обох дозах не спостерігали акушерських ускладнень, а у дітей при нагляді до 2 років – відхилень.

Деякі вчені не рекомендують призначати мефлохін при вагітності, особливо в І триместрі через потенційну токсичність для плода, за винятком хлорохін-резистентних регіонів.

2 повідомлення описують терапевтичне використання мефлохіну при вагітності без побічних наслідків у плодів. У 24-річної жінки в терміні 33 тижнів з’явились лихоманка, істеричність склер, легка спленомегалія, викликані плазмодієм falciparum. Після 2 спроб прийому мефлохіну (750 мг та 500 мг), які закінчились рвотою, попереднє введення внутрішньовенно метоклопраміду (стимулятор перистальтики) дозволило прийняти 3 дози мефлохіну по 250 мг з інтервалами в 4 години та 2  дози по 250 мг наступного дня (загальна доза 1250 мг). Лихоманка зникла через день від початку лікування, а на 5 день в крові не виявлялись паразити. Через 2 місяці жінка народила дитину вагою 3405 грам шляхом кесаревого розтину (сідничне передлежання, слабке серцебиття), оцінкою за шкалою Апгар 6 та 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно та нормальним розвитком у віці 2 місяців.

Результати подвійного сліпого рандомізованого дослідження, проведеного в Таїланді в період 1983-1989 років подані в публікації ВООЗ та рев’ю 1993 року. 178 вагітних рандомізовано поділили на 2 групи: 1) жінки отримували мефломіну 500 мг кожні 8 годин 2 дози (N=87); 2) отримували хінін в дозі 600 мг кожні 8 годин 7 днів (N=91). Хоча точний термін вагітності невідомий, невелика кількість жінок в групі мефлохіну була в І триместрі вагітності. Всі жінки знаходились під наглядом до пологів. Повідомляється про наступну частоту окремих показників в мефлохіновій та хініновій групах: скорочення матки, передчасні пологи, дистрес плода – 18% проти 25%, 1% проти 5%, 2% проти 4%, відповідно. Ця різниця не була статистично значимою. Не спостерігали мертвонароджень, виявлено по 1 самовільному випадку переривання вагітності: через 21 день після початку лікування мефлохіном та 37 днів після хініну, що не вважається пов’язаним з лікуванням. Показник ефективності лікування за 21 день в групі мефлохіну становив 97%, а в групі хініну – 86%. Виявлено 3 випадки вроджених вад розвитку, які, як вважається, не пов’язані з лікуванням. Автори дослідження вважають, що терапевтичне вживання мефлохіну є безпечним та ефективним. Наукова група ВООЗ, однак, стверджує, що через невеликий досвід застосування мефлохін слід призначати з обережністю в перші 12-14 тижнів вагітності.

У 1993 році переглянули результати 2 досліджень щодо профілактичного призначення мефлохіну при вагітності. Неопубліковані дані стосуються порівняння тижневої профілактики мефлохіном (N=468) та хлорохіном (N=1312) у жінок без ознак захворювання. Мефлохін виявився більш ефективним щодо попередження затримки розвитку плода та зменшення проявів плацентарної малярії, викликаної плазмодієм falciparum. Інше подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження щодо профілактики малярії в 2-й половині вагітності дозою в 250 мг/тиждень протягом місяця, а надалі дозою 125 мг/тиждень до пологів в групі 360 жінок, які проживають на кордоні між Таїландом та Бірмою, продемонструвало 95% ефективність препарату. Частота мертвонароджень була однаковою в групах мефлохіну (N=4) та плацебо (N=5).

У 1991 році  надали результати проспективного спостереження за 98 вагітностями з прийомом мефлохіну. Виявлено 5 різних  вроджених вад, що не підтверджує тератогенності мефлохіну.

Частота вроджених вад розвитку внаслідок впливу мефлохіну до або під час вагітності становить 4% і не відрізняється від загально популяційного рівня згідно аналізу 1627 вагітностей (Roche International Spontaneous Reporting System).

Мертвонародження та самовільні переривання зустрічалися на рівні очікуваної частоти при дослідженні з охопленням 932 жінок, більшість з яких отримувала мефлохін протягом ІІ та ІІІ триместрів вагітності.

Виробник повідомляє про 2506 випадків прийому мефлохіну в період вагітності. Без врахування втрачених з-під нагляду вагітностей  відомі наступні результати (N=1383): 889 нормальних народжень, 43 немовлят з вродженими вадами розвитку, 43 немовлят з іншими розладами (затримкою розвитку, неонатальною гіпербілірубінемією, гіпоглікемією, жовтяницею, поліцитемією, недоношеністю, вродженою пневмонією, не уточненими вродженими кістами, дермоїдними кістами, килами). Іншу частину склали спонтанні та медичні аборти. Практично у всіх випадках вплив препарату відбувався в І триместрі. Частота вроджених вад розвитку становила 4,39% серед новонароджених з відомими результатами (за винятком абортів). Автори відзначили відсутність характерних [типових] вроджених вад, хоча і не надали детальної інформації. Автори також дійшли висновку, що частота асоційованих з мефлохіном втрат плодів та вроджених вад не перевищує загально популяційних показників.

Дослідження в групі вагітних, які знаходились в тайських таборах біженців, порівнювало результати вагітностей з впливом мефлохіну та хініну або інших антималярійних препаратів. Жінок не рандомізували, але проводили корекцію на вік, порядковий номер вагітності, місцезнаходження табору, частоту нападів малярії. В групі мефлохіну серед 208 вагітностей виявлено 6 дітей з наступними вродженими вадами розвитку, що не перевищує загально популяційного рівня: 3 невідомі, 1 менінгоцеле, 1 розщілина піднебіння, 1 вада серця.  В групі мефлохіну виявлено 9 випадків  мертвонароджень  – значно вища частота при порівнянні з іншими групами: хініном – 3,96, 95% ДІ 1,35-11,62;  іншими антималярійними препаратами – 4,52, 95% ДІ 1.58-12,92; без вживання медикаментів – 3,06, 95% ДІ 1,23-7,60. В цьому дослідженні малярія у матері асоціювалась з низькою вагою новонароджених. Вживання антималярійних препаратів не впливало на подальший розвиток дітей: сидіння, ходіння, мовлення. Не спостерігали зростання частоти втрат плодів, асоційованих з мефлохіном.

На підставі сукупного аналізу повідомлень щодо потенційної репродуктивної токсичністі мефлохіну як ВООЗ, так і CDC санкціонували вживання мефлохіну вагітними в ІІ та ІІІ триместрах.

Застосування препарату під час вигодовування:

Мефлохін проникає до грудного молока з досягненням концентрації на рівні 12-15% від материнської в сироватці. Не очікується, що отримана немовлям кількість препарату спричинить несприятливі наслідки.

Дві жінки, які не годували немовлят, прийняли одноразову дозу в 250 мг на 2-3 день після пологів. В обох жінок досліджували зразки молока протягом 4 днів після прийому мефлохіну, а в однієї з жінок – і до 56 днів. В перші 4 дні у 2 жінок співвідношення молоко : плазма становило 0,13 та 0,16, відповідно.  При визначенні до 56 дня – 0, 27. Підраховано, що дитина вагою 4 кг, отримавши 1000 мл молока на день також з ним отримає 0,08 мг/день материнської дози мефлохіну, тобто – 4%. Ця доза недостатня для профілактики малярії.

Довготривалі наслідки впливу мефлохіну через грудне молоко не вивчались. Антималярійні препарати мають довгий період напіврозпаду в плазмі – приблизно 12 днів в період вагітності та 14,4-18,0 днів в період лактації, тому щотижнева профілактична доза може накопичуватися і тривало впливати на дитину.

Виходячи з повідомлень про вживання мефлохіну дорослими, блювота є найчастішим несприятливим наслідком такого впливу.  Рідше описують конвульсії, інколи з втратою свідомості, асоційовані з мефлохіном.  Такі ефекти не виключені у новонароджених, які знаходяться на грудному вигодовуванні.

Рекомендації для подорожуючих, розроблені CDC відносять мефлохін до препаратів, які можна приймати для захисту від малярії в будь-якому віці і немовлятам будь-якої ваги.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Введення самцям щурів мефлохіну в дозі 50 мг/кг/день призводило до зниження фертильності та ураження придатків яєчок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 22.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.05.2016 р.