ТЕОФІЛІН

Група/призначення:

Метилксантин, бронходилятатор та спазмолітик. Покази: обструктивні захворювання дихальних шляхів, бронхіальна астма.

Альтернативні назви / синоніми:

Еуфілін, неофілін, теопек, теотард, юніконтин.

Діюча речовина: теофілін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Теофілін – це препарат вибору для лікування астми та обструктивних захворювань дихальних шляхів при вагітності. Відсутні повідомлення про асоціацію теофіліну з вродженими вадами. В печінці плода метаболізується до кофеїну (психомоторний стимулятор).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення теофіліну вагітним мишам призводить до розщілини піднебіння та дефектів пальців. Високі дози теофіліну також  викликали розщілину піднебіння у кролів. У щурів таких тератогенних ефектів не спостерігали. Доза, яка не викликала токсичності у мишей та щурів, була приблизно в 10-30 разів вищою від рекомендованої для людини. Тривале введення високих доз теофіліну негативно впливало на фертильність у самок та самців гризунів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 1240 новонароджених, які зазнали впливу теофіліну та 36 – амінофіліну (метилксантин, бронходилятатор та спазмолітик) в І триместрі вагітності. Зареєстровано 68 (5,5%) великих вроджених вад при очікуваних 53 в групі теофіліну та 1 (2,8%) велику ваду при очікуваних 2 в групі амінофіліну. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 20/12 вроджені вади серцево-судинної системи, 5/4 полідактилія, 2/0,5 розщілина хребта, 5/1 орофаціальні розщілини, 0/2 редукційна вада кінцівки, 2/3 гіпоспадія. Три групи вроджених вад (кардіоваскулярні, орофаціальні розщілини, розщілина хребта) припускають асоціацію з препаратом, хоча інші фактори можуть впливати, такі як материнське захворювання, прийом інших препаратів, випадковість. В групі амінофіліну зареєстрована полідактилія.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 193 пари мати-дитина з прийомом теофіліну або амнофіліну в І триместрі. Не виявлено асоціації з вродженими вадами.

Теофілін проникає до плаценти і у новонароджених визначається терапевтична концентрація препарату в сироватці. У немовлят спостерігаються тахікардія, дратівливість, блювота. Такі ефекти більш ймовірні у випадку концентрації препарату в матері в пологах вищої від терапевтичного рівня  (терапевтичний рівень становить 8-20 мкг/мл). Концентрація в пуповині практично збігається з рівнем в сироватці матері.

У пацієнток з ризиком передчасних пологів амінофілін виявився ефективним у зниженні перинатальної смертності та частоти респраторного дистрес-синдрому. При нерандомізованому дослідженні порівнювали дію амінофіліну (250 мг внутрішньом’язово кожні 12 годин, максимально 3 дні) з беклометазоном (глюкокортикоїд, препарат для лікування бронхіальної астми) – 4 мг внутрішньом’язово кожні 8 годин, 2 дні. Пацієнтки з групи амінофіліну не отримували кортикостероїди через діабет (4 пацієнтки), гіпертензію (10 пацієнток), розрив мембран понад 24 години (4 пацієнтки). Групи амінофіліну та беклометазону були порівняльними щодо тривалості гестації (32,5 проти 32,1 тижня), співвідношення статей немовлят (хлопчики: дівчата  – 10,8 проти 8,8), оцінкою за шкалою Апгар (7,7 проти 7,6), ваги при народженні (1720 проти 1690 грам), проміжком часу від початку лікування до пологів (73 проти 68 годин). Респіраторний дистрес-синдром спостерігали в 11% (2 з 18) дітей амінофілінової групи та в жодної дитини з групи кортикостероїдів (0 з 16). Було виявлено істотну різницю в частоті неонатальної інфекції – 8 з 16 (50%) в групі беклометазону та жодний випадок в групі амінофіліну.

Повідомляється про зменшення частоти прееклампсії у жінок з астмою, лікованих амінофіліном. Прееклампсію діагностували у 1,2% (1 з 85) у пацієнток, лікованих теофіліном та у 8,8% (6 з 68) жінок з астмою, нелікованих препаратом.

Повідомляється про жінку, яка для лікування астми приймала високі дози теофіліну, ефедрину (симпатоміметик), фенобарбіталу (антиконвульсант, снодійний препарат), дифенгідраміну  (антигістамінний препарат) і народила мертвонароджену дитину з триплоїдією. Хоча важко довести вплив препаратів на формування хромосомного порушення, при тестуванні in vitro теофілін призводив до ламкості хромосом в лімфоцитах людини. Однак, клінічна значимість цих знахідок сумнівна.

Повідомляється про синдром відміни теофіліну в новонародженого, який зазнав впливу препарату протягом вагітності. Приступи апное виникли через 28 годин після народження і стан погіршувався наступні 4 дні. Покращення наступило від терапії теофіліном.

Останні дослідження виявили зменшення кліренсу теофіліну в ІІІ триместрі (20-53%). У двох жінок спостерігали токсичність, яка потребувала зниження дози.

Застосування препарату під час вигодовування:

Теофілін проникає в грудне молоко, співвідношення молоко:плазма становить 0,73.  Хоча, менше, ніж 1% материнської дози теофіліну проникає до немовляти, підвищена чутливість до препарату викликає токсичні ефекти у новонародженого, включно з блювотою, порушенням харчування, знервованістю, аритмією.

Американська академія педіатрії класифікує теофілін як препарат сумісний з грудним вигодовуванням, але зазначає можливий побічний наслідок – дратівливість.

Деякі лікарі пропонують жінкам годувати дитину безпосередньо перед прийомом дози препарату для зменшення впливу на немовля.

Коментарі 2004 року щодо лікування астми при вагітності та лактації включили теофілін до рекомендованих препаратів, із засторогою про необхідність моніторингу для підтримки концентрації в сироватці, подібної до рекомендованої при вагітності (5-12 мкг/мл).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про вживання теофіліну для покращення якості сперми.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0

Адаптовано 04.04.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.04.2016 р.