ДИДАНОЗИН

Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Конкурентно блокує зворотну транскриптазу, вибірково інгібує реплікацію вірусної ДНК.

Покази: лікування ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Лікування ВІЛ-інфекції у фазі виражених клінічних проявів при неефективності або непереносимості зидовудину.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, які мають структурну подібність з нуклеотидними основами, що входять до складу  ДНК або РНК, що забезпечує властивість препаратів групи конкурентно блокувати фермент вірусу ВІЛ або вірусу гепатиту B  зворотну транскриптазу та вибірково інгібувати реплікацію вірусної ДНК. До цієї групи відноситься перший препарат, що був затверджений для лікування СНІДу — зидовудин, зареєстрований у 1987 році. Більшість препаратів групи активні до вірусу ВІЛ І та ІІ типів, частина препаратів групи активна до вірусу гепатиту B. Інші препарати цієї групи: абакавір, ставудин.

Альтернативні назви / синоніми:

Відекс, дивір, низонадид.

Діюча речовина: диданозин.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та обмеження при застосуванні у людини не припускають зростання частоти вроджених вад при вживанні диданозину, крім можливого порушення фертильності внаслідок ембріотоксичності при впливі в період імплантації. Припускається невелике зростання частоти мітохондріальних захворювань у немовлят, які зазнали впливу диданозину та інших нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази пренатально або постнатально, але це не є доведеним.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В експериментальних тварин виявлено пасаж препарату через плаценту. При введенні вагітним мишам дози від 10 до 300 мг/кг/день не спостерігали тератогенних наслідків або токсичності для ембріону. При порівнянні із зидовудином диданозин виявився менш токсичним для мишей при дослідженнях in vitro. Згідно з інструкцією диданозин не спричиняє порушень фертильності або негативного впливу на плід у щурів та кролів при дозах в 12 та 14 разів вищих від рекомендованої для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Диданозин проникає через плаценту як у тварин, так і в людини пасивною дифузією. До плода потрапляє близько 50% препарату, що становить половину рівня зидовудину. На противагу зидовудину, в плаценті не виявляються метаболіти диданозину.

У 1999 році повідомили про ВІЛ позитивну вагітну, яка отримувала диданозин разом з іншими антиретровірусними препаратами. Новонароджений був здоровим та ВІЛ-негативним.

Наглядове дослідження у Великій Британії та Ірландії охопило 224 вагітних з вживанням диданозину. З них 174 приймали його в І триместрі. 6 дітей (3,4%) народились з наступними вродженими вадами розвитку: синдром Дауна, вроджена вада серця (N=2), гідронефроз, атрезія тонкого кишечника, аномалії стопи.  Жодної вади розвитку не виявлено у дітей жінок, що приймали препарат після І триместру.

Повідомляється про 5 випадків вроджених вад серед 258 з використанням диданозину в ІІ та ІІІ триместрах. Дефекти включали структурні аномалії руки, гомілки, серця, нирок, аритмію, дисплазію кульшового суглобу.

Починаючи з 2006 року Американська суспільна служба охорони здоров’я (US Public Health Service) розміщує в інтернеті постійно оновлюваний документ про вживання антиретровірусних препаратів при вагітності. Антиретровірусна терапія рекомендована для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії.

Диданозин та інші нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази асоціюються з симптомами мітохондріальної дисфункції у дорослих та немовлят, які зазнали пренатального впливу. Симптоми включають лактат-ацидоз та стеатоз з або без панкреатиту (стеатоз – жирова інфільтрація печінки).

Одна група дослідників вимірювала концентрацію мітохондріальної ДНК в мононуклеарних клітинах периферичної крові ВІЛ-інфікованих дітей, які отримували різні варіанти антиретровірусної терапії. Було виявлено значне зниження у тих, хто отримував диданозин в порівнянні з іншими препаратами. Ця ж група вчених опублікувала дані з використанням культивованих міобластів людини, які вказують, що диданозин спричиняє несприятливий вплив на функції мітохондрій. Однак, проспективне когортне дослідження 2010 року із залученням понад 900 дітей з можливою мітохондріальною дисфункцією, які зазнали впливу різних нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, не ідентифікувало диданозин як препарат високого ризику.

Посилаючись на інформацію про випадки фатального лактоацидозу у вагітних, лікованих комбінацією диданозину та ставудину (нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази), виробник у 2010 році випустив застереження для клініцистів щодо підвищеного ризику захворювань печінки та панкреатиту у жінок при лікуванні такою комбінацією препаратів. На додаток до описаних повідомляється про кілька нелетальних випадків панкреатиту та інших симптомів, що узгоджуються з мітохондріальною дисфункцією та постмаркетингові спостереження за використанням препаратів при вагітності.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо диданозину, то він приймався в 627 випадках, з них 370 – в І триместрі, 257 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 22 вроджені вади (17 з впливом препарату в І триместрі, 5 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази*) та дефектами нервової трубки.

Дані французького перинатального проспективного когортного дослідження за 2014 рік із залученням 927 випадків вживання препарату в І триместрі продемонстрували зростання частоти вроджених вад (58 або 6,3%, співвідношення шансів 1,44,95% ДІ 1,08-1,92. Дефекти голови та шиї склали 0,5% (3,4, 95% ДІ 1,1-10,4).

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива Американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування, за винятком ефавірензу. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, рекомендовано призначати зидовудин інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про вживання диданозину при лактації. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення в грудне молоко. Згідно з інструкцією препарат присутній в молоці щурів, а у щуренят спостерігали зниження ваги.

ВІЛ був виявлений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

 Диданозин проникає і накопичується в спермі, де виявляється навіть тоді, коли його концентрація в крові опускається нижче порогу виявлення.  Якість сперми згідно з критеріїями ВООЗ була нормальною, крім зниження відсотку поступово рухливих сперматозоїдів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.10.2015 р.