СИТАГЛІПТИН

Назва англійською мовою: sitagliptin.

Група/призначення: антидіабетичні препарати.

Інгібітори дипептидил пептидази-4 (DPP-4).

Альтернативні назви / синоніми: янувія, ситена.

Комбінований препарат: янумет (ситагліптин та метформін).

Діюча речовина: ситагліптин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:  

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання ситагліптину в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, але відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє коректно оцінити ембріо-фетальний ризик. Препаратом вибору для лікування вагітних з цукровим діабетом є інсулін, тому що інші гіпоглікемічні препарати не так чітко контролюють рівень цукру. Крім того, інсулін не проникає крізь плаценту до плода, усуваючи таким чином несприятливий вплив самого препарату на плід.

Якщо гіперглікемія виникає на ранніх термінах вагітності, вона тісно асоціюється з рядом несприятливих наслідків для матері та плода, включно зі структурними аномаліями. Для попередження таких наслідків американська колегія акушерів-гінекологів рекомендує при діабеті 1 та 2 типів в період вагітності призначати інсулін, а також при гестаційному діабеті, якщо дієта не допомагає.  Якщо жінка вагітніє, приймаючи ситагліптин, її слід перевести на інсулін.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. При введенні в період органогенезу щурам та кролям доз, які призводили до впливу, ≤30 і ≤20 разів відповідно від впливу, отримуваного людиною внаслідок дії максимальної рекомендованої дози 100 мг/день, виходячи з AUC*, не відзначали тератогенності. Доза, яка в 100 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини, призводила до підвищення частоти мальформацій ребер в потомства. У щурів дози, які вводились від 6-го дня вагітності до 21-го дня лактації і призводили до впливу, який в 100 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини, спричиняли зменшення ваги тіла потомства. Не відмічали функціональних чи поведінкових змін.

Дворічне дослідження карциногенності проводилось у самців і самок щурів. Виявлено підвищення частоти комбінованої аденоми/карциноми печінки у самців та самок і карциноми печінки у самок на фоні доз, які у 60 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини. Доза, 20-кратна максимальній рекомендованій для людини не спричиняла пухлини печінки. Аналогічне дослідження, проведене у самців і самок мишей з  дозами ≤70 разів від максимальної рекомендованої для людини, не виявило підвищення частоти пухлин будь-якого органу. Ситагліптин не продемонстрував мутагенності та кластогенності в численних дослідженнях. Не відзначали впливу на фертильність чи іншої шкоди для плода у щурів та кролів на фоні доз, які призводили до впливу на рівні ≤12 разів від максимальної рекомендованої для людини.

Ситагліптин проникає через плаценту у щурів та кролів. Ймовірно, що препарат проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, низький рівень метаболізму, зв’язування з білками плазми, подовжений період напіввиведення припускають проникнення препарату до ембріону/плоду. Однак, низька жиророзчинність обмежуватиме цей вплив.

Інформація щодо впливу на плід:

Ситагліптин є інгібітором діпептіділпептідази-4 (DPP4), який призначається для глікемічного контролю пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу.  Інші препарати цього класу: лінагліптин, саксагліптин.

Ситагліптин призначається перорально як доповнення до дієти та фізичних вправ для покращення глікемічного контролю у дорослих з цукровим діабетом 2 типу. Також призначається в комбінації з метформіном чи тіазолідиндіоном, якщо монотерапія не забезпечує належного гіпоглікемічного контролю. При дослідженні у здорових індивідів та пацієнтів з цукровим діабетом не знижують рівень глюкози в крові. Ситагліптин частково метаболізується, 79% препарату виводиться з сечею у незміненому стані. Період напіввиведення після одноразової дози становить 12,4 години. Рівень зв’язування з білками плазми низький – 38%.

Виробник заснував Реєстр вагітних, які приймали янувію (ситагліптин) та янумет (ситагліптин/метформін) за період від 4 серпня 2006-го року до 3 серпня 2009-го року (Merck Pregnancy Registry). В процесі клінічного трайлу 8 жінок зазнали впливу ситагліптину або ситагліптину/метформіну в І триместрі. Результати цих вагітностей були наступними: 5 здорових новонароджених, 2 спонтанні аборти, 1 загибель плода (на 34 тижні у матері, яка приймала ситагліптин і метформін окремо в перші 5 тижнів вагітності). Результати 16 вагітностей цього Реєстру (для обох препаратів разом): 9 народжених живими (1 двійня), 1 самовільний викидень, 5 втрачених з-під нагляду, 2 не закінчені на момент повідомлення вагітності. Не було виявлено вроджених вад. Результати 6 ретроспективно проаналізованих вагітностей: 2 народжені живими дитини, 3 самовільні викидні, 1 медичний аборт на 19 тижні з приводу  енцефалоцеле та внутрішньоутробної затримки розвитку (вплив сирагліптину/метформіну протягом 7 тижнів у І триместрі).

Повідомляється про жінку, яку лікували ситагліптином, інсуліном, метформіном, розиглітазоном протягом 5 тижнів у І триместрі. На 33 тижні народився хлопчик з дисплазією лівої нирки, відсутністю правої нирки, вираженою гіпоспадією, відсутністю правого яєчка, крипторхізмом зліва, правобічною паховою килою. Ці аномалії відповідають діабетичній ембріопатії.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання ситагліптину в період лактації у людини. Молекулярна вага, низький рівень метаболізму (21%), рівень зв’язування з білками (38%), подовжений період напіввиведення (12,4 години) припускають екскрецію до грудного молока. Низька жиророзчинність обмежуватиме вплив на плід. Наслідки такого впливу на немовля невідомі. Передозування ситагліптину (6-кратна максимальна рекомендована доза для людини протягом 10 днів) у здорових дорослих не спричиняло залежних від дози несприятливих наслідків. Таким чином, гіпоглікемія у немовляти на грудному вигодовуванні є малоймовірною, але дитину слід моніторувати відносно такого ефекту.

Найчастішим несприятливим наслідком у дорослих при лікуванні цим препаратом був назофарингіт. Немовля слід моніторувати на предмет такого ефекту.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501648/.

Адаптовано 15.06.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.06.2021 р.