ДОЛУТЕГРАВІР

Група/призначення:

Противірусний засіб, інгібітор інтегрази ВІЛ-1. Покази: ВІЛ-1 інфекція в дорослих у складі комбінованої антиретровірусної терапії, які вже отримували лікування і мали ознаки реплікації вірусу, резистентного до численних антиретровірусних препаратів.

Інші інгібітори інтегрази: ралтегравір, елвітегравір. Див. також статтю ВІЛ-інфекція та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми:

Тівікей. Комбінований препарат трайомек (абакавір – 600 мг, долутегравір- 50 мг, ламівудин – 300 мг).

Діюча речовина: долутегравір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода; у 2018 році отримано нові попередні дані.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, відсутність досвіду застосування не дозволяє оцінити ембріо-фетальний ризик. Якщо препарат призначено за показами, то не слід припиняти лікування з настанням вагітності.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати експериментів у тварин підсумовані в інструкції до препарату і, більш детально, в огляді FDA. Долутегравір вводили перорально вагітним щурам та кролям в дозі 1000 мг/кг/день без несприятливого впливу на розвиток потомства. Ці дози становили 27-кратну (у щурів) та 0,4 (у кролів) від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Тільки у щурів спостерігали материнську токсичність.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими, які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95%, ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95%, ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. На січень 2017 року в реєстрі є інформація про 77 випадки впливу долутегравіру в І триместрі. В 2 випадках зареєстровано вроджені вади розвитку. Також виявлено 2 випадки вроджених вад розвитку серед 56 народжених живими з пренатальним впливом в ІІ-ІІІ триместрах. Вади не деталізовані.

Долутегравір проникає через плаценту у людини на пізніх термінах вагітності. Фармакокінетику проілюстровано у двох вагітних, які приймали 50 мг двічі на день і в яких препарат виявлявся в пуповині в концентрації 2211 та 1281 нг/мл. Обидва немовлята народились здоровими на 38 та 39 тижнях і залишались такими протягом наступних 6-8 тижнів,  при спостереженні. Інша вагітна пацієнтка отримувала 50 мг одноразово на день, дитина народилась на 35 тижні з гіпотрофією. У віці 3 років життя концентрація долутегравіру в її плазмі становила 1803 нг/мл, повне виведенням наступило на 18 дні життя.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Якщо жінка лікувалась долутегравіром, то таке лікування не слід припиняти з настанням вагітності, допоки користь для матері буде перевищувати невідомий ризик для плода. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

У травні 2018 року FDA та Європейське агентство з лікарських засобів (European Medicines Agency) видали комюніке відносно безпечності препарату, оскільки накопичилась інформація про дефекти нервової трубки у дітей в Ботсвані, матері яких на ранніх термінах вагітності приймали долутегравір. Попередній аналіз включив 4 дітей з 126 (0,9%) з раннім пренатальним впливом долутегравіру, в яких виникли дефекти нервової трубки – в порівнянні з 0,1% серед 11173 новонароджених, матері яких лікували ВІЛ-інфекцію іншими противірусними препаратами.

Заява PEPFAR.

Надзвичайний план президента США щодо боротьби зі СНІДом (PEPFAR, President’s Emergency Plan for AIDS Relief) приймає до уваги заяву Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) від 18 травня 2018 р. “Про проблему потенційної безпеки відносно жінок, що живуть з ВІЛ і отримують долутегравір в період зачаття”. Незалежне дослідження, яке фінансується Національним інститутом охорони здоров’я США, визначило потенційну проблему безпеки антиретровірусної терапії долутегравіром та повідомило про це ВООЗ та ViiV Healthcare. Потенційна небезпека пов’язана з дефектами нервової трубки у новонароджених, матері яких приймали долутегравір в період зачаття, однак, необхідно зазначити обмеженість даних. Питання виникло при попередньому позаплановому аналізі постійного спостереження в Африці, який виявив чотири випадки дефектів нервової трубки у 426 жінок, які завагітніли під час прийому долутегравіру. Цей рівень становить приблизно 0,9% в порівнянні з 0,1% у немовлят, матері яких приймали інші антиретровірусні препарати на момент запліднення. Понад 2500 жінок почали приймати долутегравір після зачаття без діагностованих випадків дефектів нервової трубки. На даний час дослідження триває, прогнозується народження біля 600 дітей, матері яких лікувались долутегравіром на момент запліднення. Ці вагітності будуть старанно моніторуватись до пологів (від травня 2018 до лютого 2019 року) з наступним оприлюдненням результатів. Таким чином буде отримано більше інформації щодо безпечності долутегравіру, отримуваного в період зачаття. PEPFAR заохочує країни переходити в лікуванні на долутегравір шляхом реалізації оперативних планів 2018 року. Долутегравір має багато переваг, включно з кращою переносимістю пацієнтами, покращеними результатами, такими як швидша супресія вірусу, менша вартість. Також зафіксовано менше побічних ефектів в більшості популяцій, що полегшує дотримання режиму лікування. Це особливо важливо для пацієнтів з ранньою стадією ВІЛ-інфекції, які добре себе почувають. PEPFAR надалі незалежно аналізуватиме всі дані і оновлюватиме програми. На час переходу на тенофовір, ламівудин, долутегравір до лікування можуть бути внесені зміни з дозволом  застосування схем на основі ефавірензу для певної категорії жінок. Допоки не буде отримано додаткових даних в рамках програм, підтримуваних PEPFAR, ВІЛ-інфіковані жінки, які хочуть завагітніти, повинні притримуватись схем, основаних на ефавірензі, який є безпечним і ефективним в першій лінії терапії. З огляду на відсутність інформації про потенційні проблеми безпеки з використанням долутегравіру для всіх інших груп населення, цей препарат слід використовувати в першій лінії терапії у всіх програмах, що підтримуються PEPFAR.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Згідно з інструкцією до препарату він присутній у молоці щурів. Можливі несприятливі наслідки впливу не описані. ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату доза, яка у 27 разів (у щурів) та доза 0,4 від рекомендованої для людини (у кролів), виходячи з площі поверхні тіла, не чинила несприятливого впливу на фертильність.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. PEPFAR Statement on Potential Safety Issue Affecting Women Living with HIV Using Dolutegravir at the Time of Conception (https://www.pepfar.gov/press/releases/282221.htm).

Адаптовано 10.06.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.06.2018 р.