ГОЗЕРЕЛІН

Група/призначення:  

Аналог гонадотропін-рилізинг гормону з агоністичною активністю, антинеопластичний засіб. Покази: рак передміхурової залози, рак молочної залози, ендометріоз, фіброма матки.

Альтернативні назви / синоніми: золадекс.

Діюча речовина: гозерелін.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний, при вагітності не має показів для призначення.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Гозерелін призводить до самовільного переривання вагітності в експериментальних тварин, ймовірно, через лютеоліз. Лютеоліз в цих тварин може виникати внаслідок пригнічення секреції пролактину гозереліном – механізм, який не викликає аборти в людини.

Оскільки при вагітності не має потреби у призначенні гозереліну, воно не рекомендується. Відсутні докази підвищення частоти несприятливих результатів при випадковому прийомі на ранніх термінах вагітності. Втрата вагітності у гризунів може відображати залежність жовтого тіла в цих тварин від лютеїнізуючого гормону гіпофізу – фізіологічного зв’язку, не знайденого у людини.

Доступні повідомлення як про нормальні, так і несприятливі результати вагітностей з впливом агоністів гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH).

Хоча призначення гозереліну може стимулювати вивільнення гонадотропінів, тривале лікування призводить до зменшення рівнів останніх внаслідок зниження регуляції гіпофізарних рецепторів GnRH – down-regulation (при високому рівні певного гормону відбувається автоматичне компенсаторне зниження кількості рецепторів в тканинах та їх чутливості до цього гормону). Останнє призводить до «хімічної кастрації», яка є зворотною при відміні терапії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату лікування щурів та кролів продемонструвало підвищення частоти втрати вагітностей, залежне від дози. Також спостерігали підвищення частоти пупкової кили у потомства щурів, хоча це чітко не вказується в інструкції. При лікуванні 6 вагітних бабуїнів гозереліном відбулись 3 аборти, 1 випадок мертвонародження, 1 передчасні пологи та 1 нормальна доношена особина. Лікування розпочали одразу після імплантації дозами 3,6 та 7,2 мг у вигляді підшкірних імплантів (це рекомендовані дози для людини без корекції на вагу). Не діагностовано вроджених вад розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Повідомляється про жінку, ліковану з приводу раку молочної залози гозереліном та хіміотерапією, в якої на 26 тижні була діагностовано вагітність і відмінено лікування. Народилась зорова дитина, яку жінка годувала здоровою залозою.

У 2016 році повідомили про жінку, яка, не знаючи про вагітність, отримувала гозерелін та тамоксифен протягом перших 6 місяців і народила здорову дівчинку.

Інші повідомлення про використання гозереліну при вагітності відсутні, однак, ненавмисний вплив інших агоністів GnRH – лейпроліду  та триптолеїну – не припускає підвищення несприятливих результатів вагітності.

Ізраїльське повідомлення  інформує про оцінку стану 6 дітей у віці біля 7 років, які зазнали впливу агоністів GnRH приблизно в період запліднення. Конкретний препарат не вказано, але це мав би бути триптолеїн. В однієї дитини була вроджена розщілина піднебіння, а в 4 – неврологічні проблеми, які включали епілепсію (N=1) та синдром дефіциту уваги/гіперактивності* (N=3). У всіх дітей були нормальні результати психологічних тестів, що не узгоджується з діагнозом СДУГ. В контрольній групі з 20 дітей одна мала діагноз СДУГ. Автори дійшли висновку, що ці знахідки потребують довгострокової неврологічної оцінки дітей з пренатальним впливом агоністів GnRH.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Згідно з інструкцією до препарату гозерелін проникає до молока щурів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Оскільки гозерелін знижує рівень гонадотропінів, очікується виникнення змін в яєчках та яєчниках, які відповідають гіпогонадизму.

Згідно з інструкцією до препарату у самок та самців щурів спостерігається зворотне зменшення розмірів гормонально залежних органів. Дослідження у самців щурів продемонстрували зупинку сперматогенезу та атрофію сім’яного епітелію і клітин Лейдига, в деяких випадках з попереднім зниженням рівня лютеїнізуючого гормону, що припускає незалежний вплив гозереліну на яєчка. На відміну від щурів миші нечутливі до гіпогонадного ефекту гозереліну, в них клітини Лейдига не зв’язуються з цим агоністом.

У чоловіків лікування гозереліном призводить до призупинки сперматогенезу та атрофії яєчок, відповідно до моделі у щурів. Не зрозуміло чи гозерелін впливає на яєчка шляхом зниження рівня гонадотропінів, чи безпосередньо. Зв’язування гозереліну відбувається в яєчках людини, але не продемонстровано високої спорідненості, що припускало б взаємодію з рецепторами. Дослідження in vitro тільки в окремих випадках продемонстрували прямий вплив гозереліну на пригнічення синтезу тестостерону тканиною яєчок у людини.

Зворотність гіпогонадизму, спричиненого гозереліном, була предметом дебатів. Давніші дослідження з використанням агоністів GNRH в нормальних чоловіків продемонстрували повну зворотність концентрації в сироватці гонадотропіну та тестостерону через 4 тижні після відміни. Проте невелике дослідження 1994 року виявило, що у пацієнтів з раком простати концентрація тестостерону не відновилась через 12 місяців після терапії гозереліном та променевої терапії, а пацієнти повідомили про сексуальні та  фізичні побічні ефекти, спричинені зниженням рівня тестостерону. Автори новіших досліджень вважають необхідним попереджати пацієнтів про такі можливі побічні наслідки.

У жінок, лікованих гозереліном, виявлено зворотне пригнічення овуляції та призупинення дозрівання фолікулів. Дослідження in vitro припускає безпосереднє пригнічення гозереліном синтезу естрогенів та прогестерону гранульозними клітинами після стимуляції фолікулостимулюючим гормоном. Цей ефект подібний то того, що притаманний самому GnRH.

Гозерелін та інші агоністи GnRH вивчались щодо попередження індукованої хіміотерапією менопаузи в молодих пацієнток з раком молочної залози. При одному дослідженні 2008 року 51 жінка отримувала лікування гозереліном під час хіміотерапії. Спостерігали відновлення менструацій в 90% в межах 1 року.  Середній період відновлення функції яєчників склав 5 місяців. Дані аналогічного дослідження 2013 року наступні: у 84% з 125 жінок відновилась менструація за 6 місяців, а 71% з 42 жінок, які прагнули завагітніти, були здатні народити. Два мета-аналізи 2011 року вважають, що ця терапія може бути успішною в попередженні яєчникової недостатності, але лікування аналогами GnRH не покращило рівень настання вагітності після лікування. Однак, рандомізоване клінічне дослідження, результати якого повідомили у 2015 році, виявило вищий рівень настання вагітності у жінок, які отримували гозерелін в порівнянні з тими, хто приймав плацебо при лікуванні раку молочної залози.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 21.08.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 27.08.2017 р.