БУПРОПІОН

Група/призначення:

Антидепресант, це унікальний не типовий антидепресант, селективний інгібітор нейронального захоплення катехоламінів (норадреналіну та дофаміну) з мінімальним впливом на захоплення індоламінів (серотонін) і відсутністю пригнічення моноаміноксидази. Також діє як антагоніст нікотинових ацетилхолінових рецепторів.

Покази: лікування депресивних станів; лікування нікотинової залежності; лікування синдрому дефіциту уваги.

Альтернативні назви / синоніми: велбутрин, зібан.

Діюча речовина: бупропіон.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Бупропіон не асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку в експериментальних тварин. Два дослідження виявили асоціацію між бупропіоном та вродженими вадами серця, інші- це не підтвердили.  Одне з досліджень виявило значну асоціацію між вживанням препарату при вагітності та синдромом дефіциту уваги у дітей. Ці дані потребують проведення додаткових досліджень. Якщо жінці потрібно приймати бупропіон, її слід попередити про можливий ризик, але не рекомендовано припиняти лікування при настанні вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При репродуктивних дослідження у щурів використовували дози бупропіону, які у 3–50 разів перевищували рекомендовані для людини. При цьому не виявлено зростання частоти вроджених вад розвитку. Інструкція повідомляє про незначне зростання загальної частоти аномалій у плодів кролів, без зростання частоти будь-яких конкретних вад і також зменшення ваги.

Інформація щодо впливу на плід: наводимо дані різних досліджень.

Бупропіон проникає через плаценту.

У 1997 році виробник препарату створив Реєстр вагітностей (Bupropion Pregnancy Registry). Спостереження проводилось з 1 вересня 1997 року до 31 березня 2008 року, результати опубліковані в серпні 2008 року. Реєстр проспективно  спостерігав за 1597 вагітностями з впливом бупропіону, з яких 527 перестали бути доступними для спостереження, 31 жінка ще була вагітна на момент підведення підсумків. Таким чином, було проаналізовано 1005 випадків, з них 806 з впливом в І триместрі, 147 – в ІІ, 52 – в ІІІ. Результати вагітностей з вживанням бупропіону в І триместрі: 651 нормальне народження, 95 спонтанних абортів, 33 медичні аборти, 2 випадки антенатальної смерті, 18 народжених живими немовлят з вродженими вадами розвитку. Також вроджені вади діагностували в 5 випадках медичних абортів та в 1 випадку антенатальної смерті. Частота вроджених вад в групі, яка приймала препарат в І триместрі, становить 3,6%, що узгоджується із загально популяційними даними.

Консультативний комітет реєстру зазначив повторні випадки вроджених вад серця серед отриманих повідомлень і дійшов висновку, що цих даних недостатньо для визначення впливу бупропіону на частоту вроджених вад серця та інших вроджених вад.  Виробник препарату провів ретроспективне когортне дослідження та дослідження випадок-контроль з використанням бази даних страхової компанії та медичної документації жінок, які отримали рецепт на бупропіон протягом вагітності. В якості контролю використали групу жінок, які отримали рецепти на інші антидепресанти. Не було виявлено значного зростання частоти вроджених вад в цілому та кардіоваскулярних зокрема, асоційованих з вживанням бупропіону в І триместрі.

У 2007 році опубліковані результати дослідження, яке проводилось для з’ясування наявності асоціації між вживанням бупропіону в І триместрі та вродженими вадами.  Для аналізу використали дані за період 1995-2004 років. Порівнювали частоту структурних аномалій у 1213 дітей, мами яких приймали бупропіон в І триместрі з 4743 дітьми, мами яких приймали інші антидепресанти та з 1049 дітей, які зазнали впливу бупропіону в ІІ триместрі. Поширеність всіх вроджених вад в групі бупропіону І триместру становила 23,1 на 1000 новонароджених (співвідношення шансів 0,95, 95% ДІ 0,62-1,45), в групі інших антидепресантів – 23,2 на 1000 (1,00, 95% ДІ 0,57-1,73), в групі бупропіону ІІ триместру – 21,9 на 1000.  Виявлена наступна поширеність кардіоваскулярних аномалій: в групі бупропіону І триместру – 10,7 на 1000 (0,97, 95% ДІ 0,52-1,8), в групі інших антидепресантів – 10,8 на 1000 (1,07, 95% ДІ 0,48-2,40), в групі бупропіону в ІІ триместрі – 9,5 на 1000. Ці результати не підтверджують гіпотезу про тератогенний вплив бупропіону в І триместрі.

Проспективне когортне дослідження аналізувало велику групу вагітних, які вживали антидепресанти в І триместрі, для з’ясування асоціації з вродженими вадами. Це база даних канадської служби Motherisk – 928 випадків. Контрольну групу склали 928 вагітних подібних за віком, вживанням тютюну та алкоголю і без вживання антидепресантів та відомих тератогенів. Бупропіон приймали 113 вагітних. В групі прийому антидепресантів виявлено 24 (2,5%) великі вроджені вади, в контрольній – 25 (2,6%). В групі бупропіону вроджених вад не виявлено.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 3 новонароджених, які зазнали впливу бупропіону в І триместрі вагітності. Вроджених вад не виявлено.

Тератологічна інформаційна служба проспективно спостерігала  за перебігом 136 вагітностей, при яких приймався бупропіон для лікування нікотинової залежності та депресії в період між 4 та 12 місяцями після пологів. Дані опубліковано у 2005 році. До однієї контрольної групи увійшли жінки, які, на  думку авторів, не зазнали тератогенного впливу, до другої – ті, які приймали інші антидепресанти. В групі бупропіону не виявили великих вроджених вад та зростання частоти передчасних пологів або малої ваги в порівнянні з двома контрольними групами. В цьому дослідженні жінки повідомляли про вживання тютюну та алкоголю при опитуванні. Результати вагітностей наступні: 105 народжених живими без вроджених вад, 20 спонтанних абортів, 10 медичних абортів, 1 мертвонароджена дитина, 1 випадок неонатальної смерті після 22 тижнів через відшарування плаценти. Автори інформують про статистично істотне зростання частоти спонтанних абортів в групі бупропіону (14,7%), при цьому частота спонтанних абортів в контрольній групі була нижчою від очікуваної (4,5%). Методологічні проблеми дослідження, такі як неврахування важкості депресії та вимірювання фактичного вживання нікотину, обмежують значимість такого висновку. Оскільки як депресія, так і вживання нікотину асоціюються зі спонтанними викиднями.

Мета-аналіз 7 проспективних когортних досліджень із залученням 1774 жінок проводився для виявлення зв’язку між 7 новими антидепресантами та великими вродженими вадами. Не виявлено перевищення загально-популяційного рівня частоти великих вроджених вад (1-3%).

Популяційне дослідження випадок-контроль від американського національного дослідження щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study), результати якого опубліковані у 2010 році, порівнювало 6853 немовлят з вродженими вадами серця з контрольною групою 5869 новонароджених. Основна група включала народжених живими, антенатальну загибель після 20-ти тижнів,  переривання за медичними показами. До контрольної групи входили народжені живими немовлята без вроджених вад розвитку. Виявлено невелике зростання частоти дефектів вихідного тракту лівого шлуночка* при вживанні бупропіону при вагітності на основі 10 випадків (співвідношення шансів 2,6; 95% ДІ 1,2-5,7). Це були наступні дефекти: коарктація аорти  (N=5), гіпоплазія лівих відділів серця (N=3), стеноз аорти (N=2). Загальна кількість випадків вживання бупропіону була невелика в обох групах: в групі вроджених вад – 64 (0,5%), в контрольній – 26 (0,5%). Вплив у І триместрі визначали при вживанні препарату за наступний період: 1 місяць до вагітності   – 3 місяці вагітності, на основі повідомлень самих жінок через 6 тижнів – 2 роки після пологів, без об’єктивного підтвердження. Деякі жінки крім того приймали інші антидепресанти. Жінок, які мали депресію і не вживали антидепресанти, виключали з дослідження. Автори дійшли висновку, що такі дані потребують подальших підтверджень.

Дослідження з використанням бази даних Medicaid (американська федеральна програма медичної допомоги малозабезпеченим) не виявило зростання частоти вад серця, обструкції вихідного тракту правого шлуночка або дефекту міжшлуночкової перетинки у випадках виписки рецептів на бупропіон в І триместрі з коригуванням на материнське захворювання.

Аритмію у плодів відмічали у терміні біля 32 тижнів вагітності, коли вагітні з депресією приймали бупропіон в дозі 100 мг перорально починаючи з 30 тижня. Аритмія проходила при відміні препарату. Ця інформація недостатня для встановлення причинно-наслідкового зв’язку.

Повідомляється про немовля в термінових пологах без структурних та серцевих аномалій, мама якого протягом вагітності приймала бупропіон. У віці 3 днів з’явились судоми та гіпоглікемія. Після встановлення діагнозу гіперінсулінізму призначено лікування діазоксидом (гіпотензивний препарат) на 10 тижнів.

База даних медичних страховок 38074 дітей та їхніх родин була проаналізована для з’ясування наявності кореляції між пренатальним впливом антидепресантів та синдромом дефіциту уваги/гіперактивності  – СДУГ (Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) у них до або у віці 5 років. Виявлена 431 дитина з цим синдромом. В якості проксі** використали виписані рецепти. Незалежно від передбачуваного впливу препаратів вища частота СДУГ спостерігалась у дітей жінок з психічними розладами (в тому числі СДУГ, біполярний розлад, психотичні розлади, депресія) та чоловіків із СДУГ в порівнянні із здоровими. Щодо бупропіону: виявлено 5 дітей із СДУГ серед 114 випадків виписаних рецептів на цей препарат при вагітності (співвідношення шансів 3,63, 95% ДІ 1,2 – 11,04). При аналізі даних виявлено, що тільки при впливі препарату в ІІ триместрі (N=4) була значна асоціація зі СДУГ (співвідношення шансів 14,66, 95% ДІ 3,27-65,73). Дизайн цього дослідження не передбачав підтвердження вживання препаратів, діагнози батьків та дітей, вживання алкоголю, тютюну, заборонених ліків. Ці обмеження та невелика кількість випадків не дозволяють робити впевнені висновки.

Застосування препарату під час вигодовування:

У жінки, яка приймала 300 мг/день бупропіону виміряли співвідношення молоко:плазма на рівні між 2,49-8,72, але ані препарат, ані його метаболіти не виявлялись в плазмі 14 місячного немовляти, який годувався грудним молоком двічі на день. Також не було виявлено несприятливих наслідків.

Проводилось визначення концентрації бупропіону та його основного метаболіту гідроксибупропіону в сироватці 2 новонароджених, які  знаходились виключно на грудному вигодовуванні, та їхніх мам. Концентрація у немовлят була нижчою за вимірюваний рівень, несприятливих ефектів не відмічали.

У 6 місячного немовляти на виключно грудному вигодовуванні  відмічали судомо-подібні епізоди після того, як мати розпочала лікування 150 мг бупропіону (2 дози з інтервалом в 36 годин). До цього жінка лікувалась бупропіоном, але припинила прийом після пологів. Препарат не виявлявся ні в материнській, ні в дитячій сироватці. Дитина також мала прояви респіраторної інфекції без лихоманки. Неврологічне обстеження з ЕЕГ включно змін не виявило.

Повідомляється про 6,5 місячну дівчинку, яка при лактації зазнала впливу  есциталопраму (інгібітор зворотного захоплення серотоніну) в  дозі 10 мг/день, починаючи від моменту пологів та бупропіону 150 мг/день за 3 тижні до наступних проявів: блювота, яка з’явилась після судомо-подібної активності. Бупропіон виявлено в сироватці немовляти на межі можливого визначення (4,8 нг/мл), концентрація гідроксибупропіону становила 11,2 нг/мл після описаних ознак та 17,1 нг/мл наступного за описаними клінічними проявами ранку.  Обстеження, яке включало ЕЕГ, нейросонографію,  змін  не виявило, дитина одужала без наслідків. Причинно-наслідковий зв’язок не можна встановити, але у дорослих бупропіон асоціюється з судомами.

Концентрацію бупропіону та гідроксибупропіону вимірювали в молоці 10 здорових волонтерок в період лактації в середньому після 12,5 місяців після пологів. Середнє співвідношення молоко:плазма склало 2,8 для бупропіону та 0,1 для гідроксибупропіону. Теоретично розрахована кількість препарату та метаболіту, що отримує немовля, становить в середньому 2% материнської дози (з корекцією на вагу).

Відкрите дослідження, яке охопило 8 жінок з післяпологовою депресією, котрих лікували бупропіоном (з або без інших препаратів), повідомило про грудне вигодовування 2 немовлят без побічних наслідків.

Проводилось вимірювання концентрації бупропіону в материнській плазмі та молоці в 4 парах мати-дитина. При материнських дозах 150-300 мг/день виявляли препарат в сечі немовлят, але не в сироватці.

Бупропіон виявляли в одного немовляти віком 34 днів після передчасних пологів у терміні 34 тижнів. Підрахували, що ця дитина отримала 8,4% материнської дози.

Інші 3 дітей народились в терміни 36-41 тижнів і обстежувались у віці 2–3 місяців життя. Середня доза, отримана дітьми, склала 5,7% материнської. Концентрація метаболіту не виявлялась ані в матерів, ані в дітей. Несприятливих наслідків не виявляли.

Американська академія педіатрії відносить бупропіон до препаратів, чий вплив на немовля в період лактації невідомий, але викликає занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Введення внутрішньо брюшинно 5–10 мг/кг/день бупропіону щурам за 2 тижні до спарювання  продемонструвало, що єдиним наслідком такого впливу було зниження ваги потомства при високих дозах. Препарат продовжували вводити протягом лактації. У самок в І та ІІ поколіннях відмічали ранній початок статевого дозрівання без порушення фертильності.

Згідно з 2 повідомленнями та клінічними дослідженнями, проведеними виробником, інколи вживання бупропіону асоціюється з порушенням менструального циклу (від аменореї до тривалої менструальної кровотечі).

У 2 чоловіків, яких лікували бупропіоном від депресії, помічали передчасну еякуляцію. Зазвичай препарат не викликає сексуальної дисфункції як серотонінергічні антидепресанти.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 28.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.11.2015 р.