Група/призначення:

Блокатор кальцієвих каналів, селективний антагоніст іонів кальцію.

Блокатори кальцієвих каналів (антагоністи кальцію) — це гетерогенна група лікарських препаратів, що мають антиангінальні та антигіпертензивні властивості, однаковий механізм дії — блокування повільних кальцієвих каналів L-типу, які розміщені в міокарді, провідній системі серця та в гладких м’язах судин.

Покази: аритмія.

Альтернативні назви / синоніми: калан, ізоптин, верелан.

Діюча речовина: вералапаміл.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

В експериментальних тварин знижує плацентарну перфузію. У людини при використанні в будь-якому терміні вагітності не асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Існують побоювання щодо вживання блокаторів кальцієвих каналів на ранніх термінах вагітності. Багато процесів ембріогенезу у тварин здаються кальцій-залежними і блокуються антагоністами кальцію, а саме: розвиток сомітів, формування оптичної чашки, та, ймовірно, організація морули.

Культивація ранніх ембріонів жаб з блокаторами кальцієвих каналів (ніфедипіном, дилтіаземом, верапамілом) продемонструвала порушення розвитку, особливо центральної нервової системи. Культивування ембріонів щурів з верапамілом або ніфедипіном протягом 48 годин в період кардіогенезу призводило до порушення розвитку серця. Ці дослідження in vitro не відображають природних умов впливу препаратів.

Одне дослідження повідомляє тільки про зниження розміру та зменшення ваги плодів у щурів, лікованих верапамілом при вагітності, тоді як інше виявило, що 10 мг/кг препарату двічі на день, введеного внутрішньоперитонеально призводило до 47% частоти вроджених вад серця, більшість з яких залучали тракт відтоку. При іншому дослідженні вагітним щурам вводили верапаміл внутрішньоперитонеально в дозі 3 мг/кг і не спостерігали підвищення частоти вроджених вад у потомства. Частота фетальної токсичності та вроджених вад зростала при одночасному введенні івермектину (антипаразитарний препарат). Такий шлях введення препарату не співставний для оцінки впливу на людину.

Згідно з інструкцією до препарату використання верапамілу при вагітності не асоціюється з вродженими вадами у щурів при дозах, в 6 разів вищих від рекомендованих для людини.

У вагітних овець матковий кровотік знижувався на 25% на 2-й хвилині та протягом 30 хвилин залишався на 7-18% нижчим від контрольного рівня. Виходячи з цих даних автори припустили, що верапаміл слід призначати з обережністю у випадках проблематичної матково-плацентарної перфузії.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Плацентарний пасаж продемонстровано у 2 з 6 пацієнток, які отримували перорально 80 мг препарату на пізніх термінах вагітності. Рівень препарату в пуповині становив 15,4 та 24,5 нг/мл (17% та 26% від рівня материнської сироватки) у 2 новонароджених, які народились на 49-й та 109-й хвилинах після призначення верапамілу, відповідно. Верапаміл не визначався в пуповинній крові 4 немовлят, народжених через 173 та 564 хвилини після дози. В пологах призначали верапаміл внутрішньовенно в дозі 2 мкг/кг/хвилину протягом 60-110 хвилин. Середня концентрація в сироватці немовлят становила 8,5 нг/мл (44% материнського рівня).

Жінка у терміні 33 тижнів через тахікардію у плода на рівні 240-280 ударів на хвилину отримувала протягом 6 тижнів дигоксин (серцевий глікозид) та верапамілу 80 мг тричі на день. Через 5 днів ритм плода нормалізувався, але не зрозуміло достеменно, чи це відбулось внаслідок дії верапамілу. При народженні дитина не мала відхилень з боку серцево-судинної системи.

Кілька інших повідомлень описують успішне внутрішньоутробне лікування суправентрикулярної тахікардії верапамілом в комбінації з іншими препаратами. В одному випадку непряме введення (матері) верапамілу, дигоксину, прокаїнаміду (антиаритмічний засіб) не змогло здолати аритмію у плода і викликало необхідність проведення прямої дигіталізації плода. В іншому випадку введення 120 мг верапамілу тричі на день та дигоксину дозволило контролювати суправентрикулярну тахікардію у плода на 32 тижні вагітності. Через 4 тижні лікування при ультразвуковому обстеженні повністю зникли водянка та багатовіддя, які виявлялись до того, але плід завмер через 2 дні. Аутопсія не проводилась. Автори бездоказово стверджують, що комбінація препаратів призвела до повної блокади серця. Повідомляється про лікування суправентрикулярної тахікардії у матері, яка виникла в ІІІ триместрі, одноразово внутрішньовенним введенням 5 мг верапамілу.

Повідомляється про призначення верапамілу в пологах для зниження артеріального тиску при важкій гестаційній гіпертензії. Спочатку внутрішньовенно швидко ввели 1 мг верапамілу, далі продовжили інфузію 185 мг протягом 6 годин. Серцебиття плода зросло з 60 до 110 ударів на хвилину, новонароджена дитина не мала ознак токсичності.

Також повідомляється про токоліз* верапамілом або в комбінації з бета-міметиками.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 76 новонароджених, які зазнали впливу верапамілу в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (1,3%) велику вроджену ваду при очікуваних 3. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (серцево-судинної системи, полідактилії, розщілини хребта, орофаціальних розщілин, редукційних вад кінцівок, гіпоспадії), серед яких виявлена 1 кардіоваскулярна вада, що не підтримує асоціації препарату з вродженими вадами.

У 1995 році повідомили про результат вагітності жінки, яку лікували двома дозами верапамілу (внутрішньовенно) через суправентрикулярну тахікардію на 30-32 тижнях вагітності. Надалі вагітність протікала нормально, народилась здорова дитина. На 5 день життя при електрокардіографії діагностовано обструктивну бівентрикулярну гіпертрофічну кардіоміопатію. Причину такого стану важко встановити, але відомо, що у щурів високі дози верапамілу асоціюються з вродженою гіпертрофічною кардіоміопатією.

Коротке повідомлення 1993 року інформує про нормальні результати вагітностей 3 жінок з біполярним розладом, лікованих верапамілом протягом вагітності.

У 1996 році повідомили результати проспективного мультицентрового когортного дослідження в групі з 78 жінок (3 двійні) з впливом блокаторів кальцієвих каналів у І триместрі, з них в 41%  – верапамілу. При порівнянні з контрольною групою не виявлено підвищення частоти вроджених вад розвитку.

Виробник повідомляє про лікування верапамілом в І триместрі без ускладнень у плодів. Однак, після швидкого введення болюсу** спостерігали гіпотензію (систолічну та діастолічну), зменшення маткового кровотоку, гіпоксію у плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Верапаміл проникає до грудного молока.

При добовій дозі 240 мг до грудного молока потрапляє 23% від рівня в материнській сироватці. Рівень в сироватці новонароджених склав 2,1 нг/мл, але препарат не виявлявся через 38 годин після закінчення лікування (<1 нг/мл). У немовляти не спостерігали несприятливих наслідків. Іншій жінці в період лактації на 9 день після пологів призначили 80 мг верапамілу через рецидив суправентрикулярної тахікардії. Немовля не годували грудним молоком. Через 5 днів рівень верапамілу в грудному молоці був в межах 100-300 мг/мл, значно вищим, ніж очікувалось.

Повідомляється про жінку, яка отримувала 80 мг верапамілу тричі на день протягом 4 тижнів. Рівень верапамілу та його метаболіту норверапамілу в грудному молоці становив 25,8 та 8,8 нг/мл, відповідно, що становило 60% та 16% від концентрації в плазмі. Підраховано, що немовля на грудному вигодовуванні отримає <0,01% материнської дози. Ні верапаміл, ані метаболіт не виявлялись в плазмі новонароджених.

Американська академія педіатрії вважає верапаміл сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Верапаміл може асоціюватись з гіперпролактинемією та галактореєю. Після одного повідомлення про верапаміл-індуковану галакторею один з виробників спонсорував клінічне дослідження в групі 7 жінок та 1 чоловіка для з’ясування наявності такої асоціації. Клінічна галакторея розвинулась у 3 з 7 жінок, а гіперпролактинемія, галакторея або обидва ці стани – у 6. У чоловіка змін не виявлено. Верапаміл може діяти шляхом порушення вивільнення або синтезу фактору інгібування пролактину в гіпоталамусі.

Дослідження в щурів з блокаторами кальцієвих каналів відносно репродуктивних показників виявило, що введення 3,4 мг/кг верапамілу через зонд протягом 30 днів призводило до істотного зменшення кількості і рухливості сперматозоїдів та індексу фертильності. Фертильність в значній мірі відновлювалась через 30 днів після відміни верапамілу.

Група кардіологів повідомила про 3 випадки імпотенції, яка виникла у 14 чоловіків, які тривало лікувались верапамілом від суправентрикулярної аритмії. Один пацієнт припинив лікування і нормальна сексуальна функція відновилась. Такі спостереження припускають зв’язок між верапамілом та імпотенцією в деяких чоловіків.

Виходячи з невеликої кількості випадків невдалої процедури штучного запліднення виявлено, що верапаміл та інші антагоністи кальцію, призначені для лікування гіпертензії, асоціюються зі зворотним чоловічим непліддям. Кальцій відіграє важливу роль в активації сперматозоїдів під час запліднення. Пригнічення сперматозоїдів антагоністами кальцію виникає при концентрації, на 2-4 порядки нижчій, ніж  у пацієнтів на тривалій терапії.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 20.11.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.11.2016 р.

Група/призначення:

Блокатор кальцієвих каналів, селективний антагоніст іонів кальцію.

Блокатори кальцієвих каналів (антагоністи кальцію) — це гетерогенна група лікарських препаратів, що мають антиангінальні та антигіпертензивні властивості, однаковий механізм дії — блокування повільних кальцієвих каналів L-типу, які розміщені в міокарді, провідній системі серця та в гладких м’язах судин.

Покази: ішемічна хвороба серця, профілактика надшлуночкових аритмій, артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми: кардізем, тіазак.

Діюча речовина: дилтіазем.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежений досвід застосування при вагітності не свідчить про тератогенність препарату, хоча дані від експериментальних тварин припускають підвищений ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Проводились репродуктивні дослідження у мишей, щурів та кролів з дозами на рівні або меншими за 5-10-кратну добову рекомендовану для людини, виходячи з маси тіла). Виявлено зростання частоти смертності ембріонів та плодів. Ці дози також призводили до скелетних аномалій. Підвищення частоти мертвонароджень відзначали при  дозах ≥20 разів за терапевтичну. У плодів овець дилтіазем, як і ритодрин (бета-адреноміметик) та магнію сульфат, пригнічує скорочення сечового міхура, що призводить до накопичення залишкової сечі.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про 34-річну жінку, яка на першому місяці вагітності отримувала дилтіазем в дозі 60 мг 4 рази на день та ізосорбіду динітрат (периферичний вазодилятатор) в дозі 20 мг 4 рази на день для лікування ішемії міокарду. Лікування продовжувалось до кінця вагітності. Шляхом кесаревого розтину народилась двійня на 37 тижні вагітності. Немовлята не мали відхилень при обстеженні у віці 6 місяців.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 27 новонароджених, які зазнали впливу дилтіазему в І триместрі вагітності. Зареєстровано 4 (14,8%) великі вроджені вади при очікуваній одній. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (серцево-судинної системи, полідактилії, розщілини хребта, орофаціальних розщілин, редукційних вад кінцівок, гіпоспадії), серед яких виявлені 2 кардіоваскулярні вади, при очікуваних 0,3. Хоча цих випадків замало для аналізу, загальна кількість вад та вад серцево-судинної системи може припускати асоціацію, але інші фактори могли вплинути, такі як захворювання матері, прийом інших препаратів, випадковість.

У 1996 році повідомили результати проспективного мультицентрового когортного дослідження в групі з 78 жінок (3 двійні) з впливом блокаторів кальцієвих каналів у І триместрі, з них в 13%  – дилтіазему. При порівнянні з контрольною групою не виявлено підвищення частоти вроджених вад розвитку.

Повідомляється про 22-річну жінку з синдромом Ейзенменгера*, яка приймала силденафіл (вазодилятатор, для лікування імпотенції) в дозі 50 мг/день, якій хірургічно корегували дефект міжпередсердної перетинки. Через 8 днів після оперативного лікування пацієнтка повідомила про відсутність менструацій протягом 7 тижнів та позитивний тест на вагітність. З цього моменту призначено силденафілу 150 мг/день та дилтіазему 60 мг/день. Через 2 тижні силденафіл відмінили через високу вартість, а дозу дилтіазему збільшили до 180 мг/день. Через погіршення легеневої гіпертензії на 31 тижні вагітності повторно призначили 150 мг/день силденафілу і відмінили дилтіазем. Вагу плода визначили на рівні 15 перцентилю. На 32 тижні додали L-аргінін (амінокислота) – 3 г/день. Наступні 2 тижні вага плода збільшилась до 35 перцентилю. Через нашарування прееклампсії виконано кесаревий розтин на 36 тижні з народженням хлопчика вагою 2290 грам та оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів.

Дилтіазем використовується для токолізу**. Проспективне рандомізоване дослідження порівнювало дилтіазем (N=22) та ніфедипін (блокатор кальцієвих каналів; N=23) і не виявило різниці в ефективності їх для токолізу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Трансфер дилтіазему та його активних метаболітів продемонстровано у кролів. Виходячи з даних від однієї жінки в період лактації, препарат також проникає до грудного молока у людини. Співвідношення молоко:плазма становило 1,0.

Американська академія педіатрії вважає дилтіазем сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дилтіазем збільшує рухливість сперматозоїдів in vitro.

Виходячи з невеликої кількості випадків невдалої процедури штучного запліднення виявлено, що ніфедипін та інші антагоністи кальцію, призначені для лікування гіпертензії, асоціюються зі зворотним чоловічим непліддям. Кальцій відіграє важливу роль в активації сперматозоїдів під час запліднення. Пригнічення сперматозоїдів антагоністами кальцію виникає при концентрації, на 2-4 порядки нижчій, ніж  у пацієнтів на тривалій терапії.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.11.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.11.2016 р.

Група/призначення:

Локатор кальцієвих каналів, селективний антагоніст іонів кальцію.

Блокатори кальцієвих каналів (антагоністи кальцію) — це гетерогенна група лікарських препаратів, що мають антиангінальні та антигіпертензивні властивості, однаковий механізм дії — блокування повільних кальцієвих каналів L-типу, які розміщені в міокарді, провідній системі серця та в гладких м’язах судин.

Покази: лікування артеріальної гіпертензії.

Альтернативні назви / синоніми: нісольдипін.

Діюча речовина: нізольдипін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє оцінити ембріо-фетальний ризик препарату, в експериментальних тварин  не спостерігали тератогенності, а фетотоксичність – тільки при токсичних для матері дозах.

Інші блокатори кальцієвих каналів призначаються при вагітності для лікування гіпертонії та токолізу* без підвищення частоти вроджених вад та токсичності для плодів (див. Ніфедипін).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились в 3 видів тварин. У щурів та кролів не відзначали тератогенності, але в обох видів виникала фетотоксичність, ймовірно, за рахунок материнської токсичності. При введенні вагітним щурам доз, які у 5 та 16 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини, спостерігали зменшення ваги плодів. При найвищій дозі також спостерігали зростання частоти резорбції плодів. У вагітних кролів відзначали зниження ваги плодів та плаценти при дозах, приблизно в 10 разів вищих від максимально рекомендованої для людини. У вагітних мавп при дозах, в 30 разів вищих від максимально рекомендованої для людини, в єдиного плода, який вижив, діагностовано аномалії передніх кінцівок та хребта, чого перед тим не спостерігали в цього виду мавп. В цьому окремому дослідженні у мавп контрольної групи також спостерігали вищу частоту абортів та смертності.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування при вагітності. Невідомо, чи нізольдипін проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Дослідження 1992 року повідомляє про успішне лікування важкої післяпологової гіпертензії у 12 жінок.

 Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання нізольдипіну при грудному вигодовуванні. Невідомо, чи препарат проникає до грудного молока, але його молекулярна вага це припускає. Вплив на немовля невідомий.

До прикладу, американська академія педіатрії вважає ніфедипін сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату не відзначали порушення фертильності у самок та самців щурів при лікуванні нізольдипіном в дозі 30 мг/кг/день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.11.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.11.2016 р.

Група/призначення:

Блокатор кальцієвих каналів, селективний антагоніст іонів кальцію.

Блокатори кальцієвих каналів (антагоністи кальцію) — це гетерогенна група лікарських препаратів, що мають антиангінальні та антигіпертензивні властивості, однаковий механізм дії — блокування повільних кальцієвих каналів L-типу, які розміщені в міокарді, провідній системі серця та в гладких м’язах судин.

Покази: артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми: ломір.

Діюча речовина: ісрадипін, ісрадіпін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Кілька повідомлень описують використання ісрадипіну при вагітності без несприятливих наслідків. Структурно подібний до ніфедипіну.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Препарат не був тератогенним у щурів та кролів при дозах в 150 та 25 разів вищих від максимально рекомендованих для людини, відповідно. Ембріотоксичності не спостерігали при нетоксичних для матері дозах.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Проводилось дослідження для з’ясування впливу препарату на гемодинаміку матері та плода: 27 жінок з індукованою вагітністю гіпертензією в ІІІ триместрі отримували ісрадипін в дозі 2,5 мг двічі на день протягом 4 днів, а далі 5 мг двічі на день. Аналіз гемодинаміки до та через тиждень після терапії продемонстрував істотне зниження артеріального тиску без значних змін матково-плацентарного та фетального кровотоку. Відсутність змін матково-плацентарного кровотоку припускає наявність маткової вазодилятації  зі зниженням маткового судинного опору. Не спостерігали несприятливих наслідків у плодів.

Дослідження 1992 року вивчало вплив ісрадипіну на показники 3 тестів стандартизованих фізичних стресів у 14 жінок з гіпертензією (3 – ессенціальна гіпертонія, 11 – прееклампсія). Лікування ісрадипіном (5 мг 1 раз на день протягом 4 днів, а потім 5 мг двічі на день) розпочинали в середньому на 33 тижні вагітності, а пологи в середньому наступали на 38 тижні. Результати вагітностей були нормальними, за винятком одного новонародженого вагою до 10-го перцентиля та транзиторної гіпербулірубінемії у 2 новонароджених.

Дослідження 1999 року порівнювало антигіпертензивний ефект ісрадипіну (N=20) з гідралазином (вазодилятатор) та метилдопою (антиадренергічний засіб)(N=19) у жінок з важкою прееклампсією. Не спостерігали різниці в результатах вагітностей щодо гестаційного віку та ваги при народженні, оцінки за шкалою Апгар.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про застосування ісрадипіну в період лактації. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока. Вплив на немовля невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Виходячи з невеликої кількості випадків невдалої процедури штучного запліднення виявлено, що ніфедипін та інші антагоністи кальцію, призначені для лікування гіпертензії, асоціюються зі зворотним чоловічим непліддям. Кальцій відіграє важливу роль в активації сперматозоїдів під час запліднення. Пригнічення сперматозоїдів антагоністами кальцію виникає при концентрації, на 2-4 порядки нижчій, ніж  у пацієнтів на тривалій терапії.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.11.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.11.2016 р.

Група/призначення:

Блокатор кальцієвих каналів, селективний антагоніст іонів кальцію.

Блокатори кальцієвих каналів (антагоністи кальцію) — це гетерогенна група лікарських препаратів, що мають антиангінальні та антигіпертензивні властивості, однаковий механізм дії — блокування повільних кальцієвих каналів L-типу, які розміщені в міокарді, провідній системі серця та в гладких м’язах судин.

Покази: лікування стенокардії.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: бепридил.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутність даних про використання у людини при вагітності не дозволяє оцінити ембріо-фетальний ризик.

Інші блокатори кальцієвих каналів призначаються при вагітності для лікування гіпертонії та токолізу* без підвищення частоти вроджених вад та токсичності для плодів (див. Ніфедипін).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів та кролів не спостерігали тератогенних наслідків, але при дозах, які у 37 разів перевищують максимальну рекомендовану для людини, відзначали зменшення розміру та виживання дитинчат.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини.

 Застосування препарату під час вигодовування:

Препарат проникає до грудного молока з максимальним співвідношенням молоко:плазма 0,33. Відсутня інформація про застосування в людини при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.11.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.11.2016 р.

Група/призначення:

Блокатор кальцієвих каналів, селективний антагоніст іонів кальцію.

Блокатори кальцієвих каналів (антагоністи кальцію) — це гетерогенна група лікарських препаратів, що мають антиангінальні та антигіпертензивні властивості, однаковий механізм дії — блокування повільних кальцієвих каналів L-типу, які розміщені в міокарді, провідній системі серця та в гладких м’язах судин.

Покази: ішемічні неврологічні розлади, асоційовані з субарахноїдальним крововиливом від розриву вроджених аневризм.

Альтернативні назви / синоніми: німотоп.

Діюча речовина: німодипін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Препарат призводить до тератогенності та токсичності в експериментальних тварин. Даних про застосування у людини в І  триместрі недостатньо для оцінки ризику для ембріону та плода. Проте відомо, що інші блокатори кальцієвих каналів не належать до великих тератогенів для людини. Крім основних показів препарат використовується при інших судинних ускладненнях, в тому числі при еклампсії, хоча одна група дослідників повідомляє про перевагу сульфату магнію для профілактики еклампсії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату він призводив до зростання частоти вроджених вад у потомства лікованих кролів. При одному з досліджень тератологічні ефекти відзначали при материнській пероральній дозі 1 мг/кг/день, в той час як при іншому ідентичному дослідженні не спостерігали підвищення частоти вад при дозі до 3 мг/кг/день. У щурів при дозах до 100 мг/кг/день спостерігали зростання резорбції та слабкого виживання плодів без підвищення частоти вроджених вад розвитку. При інших дослідженнях не відзначали несприятливих наслідків у вагітних щурів та кролів, яким вводили до 100 та 10 мг/кг/день, відповідно. Призначення щурам при вагітності та лактації дози 30 мг/кг/день не призводило до несприятливого впливу на постнатальний розвиток. Можливо, вищенаведені результати і були включені в інструкцію до препарату.

При дієтичному дослідженні німодипін додавали вагітним щурам до харчування в дозах 3 та 12 мг/кг/день з першого дня вагітності до відлучення немовлят і такі самі дози новонародженим з цього моменту до 60 дня життя. Дослідження продемонструвало зростання вазомоторної реактивності у дитинчат (при стимуляції барорецепторів та до норадреналіну), що аналогічно ефектам, які виникають при лікуванні іншими блокаторами кальцієвих каналів. При цьому не спостерігали великих морфологічних аномалій у потомства та зменшення їхніх розміру чи ваги. Найвища доза не призводила до токсичності у матері, а вісцеральні аномалії у плодів не аналізували, тому це дослідження не здатне оцінити токсичність для плода від впливу препарату.

Дослідження культури цілих ембріонів виявило подібність німодипіну до інших блокаторів кальцієвих каналів у порушенні циркуляції в жовтковому мішку та спричиненні аномалій голови, серця, нервової трубки, передніх кінцівок. Проте культура цілих ембріонів не використовується для прогнозування реакції ембріону людини на препарат.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Трансфер німодипіну на ранніх термінах вагітності не вивчався. Виходячи з молекулярної ваги німодипін проникає через плаценту на пізніх термінах.

Повідомляється про лікування жінок з прееклампсією. 10 жінок у терміні 38 тижнів отримували німодипін в дозі 30 мг перорально кожні 4 години. Пологи наступали через 24 години після початку лікування і воно ще продовжувалось протягом 24 годин після пологів. Після призначення препарату знижувався як діастолічний, так і систолічний тиск без однак дистресу плода. В пологах середня концентрація німодипіну в сироватці матері та пуповині становила 7,31 та 2,6 нг/мл, відповідно (співвідношення плід:мати – 0,36). У 4 жінок, які народили шляхом кесаревого розтину, через 2 години після першої дози, рівні препарату в сироватці матері та пуповини становили 9,68 та 3,46 нг/мл, відповідно (спввідношення плід:мати – 0,36). Середня оцінка за шкалою Апгар становила 8 (6-10) та 9 (8-10) на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. У новонароджених не спостерігали відхилень до віку 6 тижнів, поки тривав нагляд. Одне немовля виключили з аналізу, оскільки у матері виник розрив матки. Значно пригнічена при народженні дитина (оцінка за шкалою Апгар 1 та 5 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно) була успішно реанімована і нормально розвивалась на 6 тижні життя.

У 1996 році повідомили результати проспективного мультицентрового когортного дослідження в групі з 78 жінок (3 двійні) з впливом блокаторів кальцієвих каналів у І триместрі, з них в 11%  – німодипіну. При порівнянні з контрольною групою не виявлено підвищення частоти вроджених вад розвитку.

Німодипін також використовується з врахуванням його мозкової вазодилятаторної дії для лікування еклампсії, ускладненої спазмом мозкових судин та набряком. Не рекомендується одночасно призначати німодипін з магнію сульфатом через ризик блокади серця у матері. У 4 вагітних судоми призупинили внутрішньовенним клоназепамом (протисудомний засіб) в середньому 3 мг (1-5 мг), з наступним внутрішньовенним введенням німодипіну (1 мг/годину протягом 20 хвилин, далі 2 мг/годину) для контролю артеріального тиску (середня доза 1,83 мг). Як тільки тиск матерів став контрольованим, провели кесаревий розтин з народженням 4 здорових немовлят. Середня вага новонароджених становила 1822 грами (1460-2800). Оцінка за шкалою Апгар для окремих немовлят не наводиться, але в 2 немовлят на 5-й хвилині зафіксовано <7 балів. Одна жінка померла від важких післяпологових ускладнень, а в іншої розвинулись мультиорганні ураження, вторинні до важкої прееклампсії/еклампсії.

Материнська гіпотензія від впливу німодипіну є потенційним ускладненням, яке може зашкодити плоду.

 Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату німодипін або його метаболіти концентруються в молоці щурів.

У 1996 році повідомили про 36-річну жінку, в якої на 3-й тиждень після пологів з’явилась парестезія (обличчя та рука), асоційована з моторною дисфазією (порушення мови). Симптоми зникли, але після ангіографії судин мозку повторились периоральна дизестезія (збочене сприйняття подразнень: дотик відчувається як біль, холод – як тепло, і т д.) та моторна дисфазія. Було вирішено, що ці ознаки були викликані спазмом судин, вторинним до ангіографічного дослідження, і призначено німодипін внутрішньовено (така форма не застосовується в США). Через 24 години жінка отримала повну дозу в 46 мг (1 мг/годину протягом 2 годин, далі 2 мг/годину). Зразки молока збирали кожні 3-4 години під час терапії (по 50-60 мл), а зразки крові – кожні 6 годин. В цей період грудне вигодовування не проводилось. Концентрація німодипіну в молоці коливалась від 0,42 нг/мл (0,5 годин) до 4,70 нг/мл (26 годин, через 2 години після закінчення інфузії), а концентрація в сироватці матері – 3,54-10,83 нг/мл. Співвідношення молоко:плазма на 0,5, 7,5 та 13,5 годинах були наступними: 0,12, 0,06 та 0,15, відповідно. При введенні немовляті грудного молока 150 мг/кг/день немовля отримає 0,008-0,092% материнської скорегованої на вагу дози. Цей вплив вважається клінічно незначимим.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Не спостерігали несприятливого впливу на фертильність у самок та самців щурів при дозах до 10 мг/кг/день. Деталі токсичності для дорослих не надаються, однак, максимальна толерантна доза у невагітних щурів становила 100 мг/кг/день. Дослідження у мишей інформує, що пероральне введення препарату в дозі 15 мг/кг/день пригнічує естральний цикл.

В пілотному дослідженні 8 жінок з регулярним менструальним циклом приймали 60 мг німодипіну тричі на день перорально до початку очікуваного викиду лютеїнізуючого гормону. Виявлено істотне зниження викиду – приблизно на 1,5-2 дні.

Виходячи з невеликої кількості випадків невдалої процедури штучного запліднення виявлено, що ніфедипін та інші антагоністи кальцію, призначені для лікування гіпертензії, асоціюються зі зворотним чоловічим непліддям. Кальцій відіграє важливу роль в активації сперматозоїдів під час запліднення. Пригнічення сперматозоїдів антагоністами кальцію виникає при концентрації, на 2-4 порядки нижчій, ніж  у пацієнтів на тривалій терапії.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.11.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.11.2016 р.

Група/призначення:

Блокатор кальцієвих каналів, селективний антагоніст іонів кальцію.

Блокатори кальцієвих каналів (антагоністи кальцію) — це гетерогенна група лікарських препаратів, що мають антиангінальні та антигіпертензивні властивості, однаковий механізм дії — блокування повільних кальцієвих каналів L-типу, які розміщені в міокарді, провідній системі серця та в гладких м’язах судин.

Покази: стенокардія та артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми: карден.

Діюча речовина: нікардипін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Нікардипін призводить до залежної від дози ембріотоксичності, але не тератогенності у тварин. Даних про застосування у людини в І триместрі недостатньо для оцінки ризику для ембріону та плода.

Препарат використовується на пізніх термінах вагітності для токолізу* та лікування гіпертензії у вагітних, що іноді асоціюється з набряком легенів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у щурів та кролів з внутрішньовенно введеним нікардипіном продемонстрували ембріотоксичність, але не тератогенність. Ембріотоксичність викликали дози, які в 2,5 та 5 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини, відповідно. У щурів доза, що в 50 разів перевищує максимальну рекомендовану для людини, призводила до утруднених пологів, зменшення ваги новонароджених та темпів набирання ваги, а також виживання. Тільки в одного виду кролів високі дози (в 75 разів вищі за максимальну рекомендовану для людини) були ембріолетальними. Два дослідження у щурів повідомили про відсутність впливу на постнатальний розвиток та фертильність при пренатальному введенні препарату.

Нікардипін вводили інфузійно протягом 2 хвилин в дозі 20 мкг/кг/хвилину з ангіотензином ІІ в дозі 5 мкг/хвилину 15 вівцям на пізніх термінах вагітності. У плодів спостерігали транзиторну брадикардію з наступними гіперкапнією та ацидемією. Ці зміни асоціювались зі зниженням кровотоку в плаценті та зростанням судинного опору у судин, а 5 плодів загинуло через 65 хвилин після введення нікардипіну.

Використання для токолізу спочатку вивчалось на вилучених матках кролів та у щурів в пологах (спонтанних або індукованих). В обох видів тварин блокатори кальцієвих каналів були ефективними у припиненні маткових скорочень.

Дослідження 1983 року вивчало вплив нікардипіну та ніфедипіну на ізольований міометрій людини при вагітності та у не вагітних. Нікардипін виявився більш потужним токолітиком, аніж ніфедипін, але з повільнішим початком дії.

Оскільки кардіоваскулярні зміни та відповідь міометрію у кролів подібні до таких у людини, проводилось ряд досліджень на кролях для з’ясування ефективності нікардипіну для токолізу відносно його безпечності для матері та плода. Всі дослідження виявили статистично значиме пригнічення скорочень матки, але цей ефект супроводжувався материнською тахікардією, збільшенням серцевого викиду, падінням систолічного та діастолічного тиску, зменшенням матково-плацентарного кровотоку. Автори вважають за необхідне продовжити дослідження, оскільки зменшення матково-плацентарного кровотоку наражає на небезпеку плід.

Також проводилось дослідження у приматів для визначення токолітичного ефекту нікардипіну. Вагітних макак-резус зі спонтанними скороченнями матки лікували  болюсом* 500 мкг з наступною інфузією в дозі 6 мкг/кг/хвилину протягом години. Продемонстровано плацентарний трансфер з піком концентрації у плода на рівні 7-35 нг/мл в порівнянні з материнським рівнем 175-865 нг/мл. Хоча описано істотний токолітичний ефект, у плодів розвинулись значні ацидемія та гіпоксемія.

Подальше з’ясування потенційних несприятливих наслідків для плода проводилось за допомогою постійного введення через канюлю нікардипіну безпосередньо плодам ягнят та кіз. При цьому спостерігали тільки транзиторні гемодинамічні зміни.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи нікардипін проникає до плаценти у людини, але його молекулярна вага це припускає.

Повідомляється про токолітичний ефект нікардипіну без несприятливих наслідків у новонароджених.

Вісім жінок з гострою гіпертензією в ІІІ триместрі (діастолічний тиск >105 мм рт. ст.) отримали одноразово 10 мг нікардипіну. Через 15 хвилин спостерігали істотне зниження діастолічного, але не систолічного тиску протягом наступних 60 хвилин.

40 жінок з м’якою та помірною гіпертензією (25 з гестаційною, 3 з прееклампсією, 12 з хронічною гіпертензією) отримували перорально 20 мг нікардипіну тричі на день починаючи з 28 тижня до 7 дня після пологів – в середньому протягом 9  тижнів. 20 жінок отримували нікардипін внутрішньовенно через важку прееклампсію, 5 з них страждали гіпертонією до вагітності. Лікування розпочали в середньому на 33 тижні (27-40 тижнів)  в середньому протягом 5,3 днів (2-15 днів). Низький плацентарний пасаж препарату відмічали у 10 жінок (7 з переоральним прийомом, 3 з внутрішньовенним), але в жодному випадку не спостерігали акумуляції у плода. Також не спостерігали несприятливих наслідків.

Дослідження, результати якого опубліковані у 1994 році, порівнювало нікардипін та метопролол (бета-блокатор) в лікуванні гіпертонії (гестаційної, прееклампсії та хронічної) в період вагітності. По 50 пацієнток в кожній групі розпочали лікування приблизно на 29 тижні. Нікардипін в значно більшій мірі знижував систолічний та діастолічний тиск та опір в пупковій артерії і в цій групі менша кількість вагітних потребувала проведення кесаревого розтину через дистрес плода (6% проти 28%). Різниця у вазі новонароджених становила 201 грам (2952 проти 2751 грам) – незначна.

Деякі клініцисти порівнювали нікардипін з магнію сульфатом та сальбутамолом (бета-адреноміметик) для токолізу. Нікардипін здається більш ефективним та з меншою кількістю побічних ефектів. Доступні повідомлення про гострий набряк легень після перорального або внутрішньовенного прийому нікардипіну для токолізу. Виходячи з одного випадку серцевої недостатності та іншого з рефрактерною (резистентною) гіпотензією група дослідників рекомендує з обережністю комбінувати нікардипін та магнію сульфат.

У 1996 році повідомили результати проспективного мультицентрового когортного дослідження в групі з 78 жінок (3 двійні) з впливом блокаторів кальцієвих каналів у І триместрі, з них жодна не приймала нікардипіну. При порівнянні з контрольною групою не виявлено підвищення частоти вроджених вад розвитку.

 Застосування препарату під час вигодовування:

Нікадипін проникає до грудного молока в невеликій кількості. Визначення концентрації в молоці 18 жінок, які отримували повторні дози перорально або внутрішньовенно нікардипіну виявило, що немовля на грудному вигодовуванні отримає менше, ніж 0,3% звичайної дози для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Виходячи з невеликої кількості випадків невдалої процедури штучного запліднення виявлено, що ніфедипін та інші антагоністи кальцію, призначені для лікування гіпертензії, асоціюються зі зворотним чоловічим непліддям. Кальцій відіграє важливу роль в активації сперматозоїдів під час запліднення. Пригнічення сперматозоїдів антагоністами кальцію виникає при концентрації, на 2-4 порядки нижчій, ніж  у пацієнтів на тривалій терапії.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 13.11.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.11.2016 р.

Група/призначення:

Блокатор кальцієвих каналів, селективний антагоніст іонів кальцію з переважним впливом на судини.

Блокатори кальцієвих каналів (антагоністи кальцію) — це гетерогенна група лікарських препаратів, що мають антиангінальні та антигіпертензивні властивості, однаковий механізм дії — блокування повільних кальцієвих каналів L-типу, які розміщені в міокарді, провідній системі серця та в гладких м’язах судин.

Покази: ессенціальна гіпертонія.

Альтернативні назви / синоніми: плендил.

Діюча речовина: фелодипін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча дані від експериментальних тварин припускають ризик, дуже обмежений досвід застосування у людини при вагітності не дає змоги дійти висновку про ризик для плода. Однак, інші препарати цієї групи не продемонстрували тератогенності  у людини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Існують побоювання щодо вживання блокаторів кальцієвих каналів на ранніх термінах вагітності. Багато процесів ембріогенезу у тварин видаються кальцій-залежними і блокуються антагоністами кальцію, а саме: розвиток сомітів, формування оптичної чашки, та, ймовірно, організація морули.

Тератологічні дослідження у кролів продемонстрували зростання частоти дефектів пальців у потомства з пренатальним впливом ніфедипіну, нітрендипіну, фелодипіну та гідралазину (вазодилятатор). Ці дефекти включали редукцію, відсутність, деформацію дистальних фаланг в асоціації з аномальними диференціацією хряща та оссифікацією.

Згідно з інструкцією до препарату, тератологічні дослідження у мавп продемонстрували аномальне розміщення дистальних фаланг у потомства, без редукції (40%). Інструкція також інформує про затримку настання пологів та утруднені пологи, зростання частоти мертвонароджень, зменшення виживання плодів у щурів, які отримували дозу, в 4 рази вищу від максимальної рекомендованої для людини.

Цей результат узгоджується зі зменшенням скоротливості міометрію, вилученого з вагітної матки при кесаревому розтині, внаслідок дії блокаторів кальцієвих каналів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 1996 році повідомили результати проспективного мультицентрового когортного дослідження в групі з 78 жінок (3 двійні) з впливом блокаторів кальцієвих каналів у І триместрі, з них в 1% – ніфедипіну. При порівнянні з контрольною групою не виявлено підвищення частоти вроджених вад розвитку.

Повідомлення 1997 року описує 3 вагітних, лікованих фелодипіном від ессенціальної гіпертензії. У всіх випадках лікування розпочалось до або в І триместрі. Одна з жінок, яка приймала фелодипін та атенолол (бета-адреноблокатор) протягом вагітності народила дівчинку на 37 тижні із затримкою розвитку (2020 грам, <5 перцентиля) з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 гривень на 1-й та 5-й хвилиних, відповідно. Здається, що затримка розвитку спричинена атенололом та гіпертензією. Вага інших немовлят знаходилась в межах 10-15 перцентилів. Хоча не можна виключити внесок фелодипіну, низька вага є, ймовірно, вторинною до гіпертензії у матері.

Дослідження 2009 року від Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Register) не виявило асоціації між лікуванням матері в І триместрі блокаторами кальцієвих каналів та вродженими вадами серця серед 1418 жінок з гіпертонією. Половина цих жінок приймала фелодипін.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає проникнення до грудного молока, вплив на немовля на грудному вигодовуванні невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно інструкції до препарату лікування самців та самок щурів фелодипіном дозами до 26,9 мг/кг/день не порушувало репродуктивної функції. При тривалих дослідженнях у самців щурів виявляли зменшення рівня тестостерону, зростання рівня лютеїнізуючого гормону та появу доброякісних пухлин клітин Лейдига. Останні, як вважається, спричинені підвищеним рівнем лютеїнізуючого гормону.

Виходячи з невеликої кількості випадків невдалої процедури штучного запліднення виявлено, що ніфедипін та інші антагоністи кальцію, призначені для лікування гіпертензії, асоціюються зі зворотним чоловічим непліддям. Кальцій відіграє важливу роль в активації сперматозоїдів під час запліднення. Пригнічення сперматозоїдів антагоністами кальцію виникає при концентрації, на 2-4 порядки нижчій, ніж  у пацієнтів на тривалій терапії.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.11.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 14.11.2016 р.

Група/призначення:

Блокатор кальцієвих каналів, селективний антагоніст іонів кальцію. Від інших препараті цієї групи відрізняється переважним впливом на периферичні судини.

Блокатори кальцієвих каналів (антагоністи кальцію) — це гетерогенна група лікарських препаратів, що мають антиангінальні та антигіпертензивні властивості, однаковий механізм дії — блокування повільних кальцієвих каналів L-типу, які розміщені в міокарді, провідній системі серця та в гладких м’язах судин.

Покази: артеріальна гіпертензія. Нітрендипін відсутній на фармацевтичному ринку США.

Альтернативні назви / синоніми:

Байпрес, байпресс, нітрендіпін.

Діюча речовина: нітрендипін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Нітрендипін та інші блокатори кальцієвих каналів порушують ембріональний розвиток в кількох видів експериментальних тварин.

Повідомляється про випадки дефектів кінцівок у людини після пренатального впливу блокаторів кальцієвих каналів, проте невідомо, чи дефекти спричинені препаратами, чи іншими факторами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Існують побоювання щодо вживання блокаторів кальцієвих каналів на ранніх термінах вагітності. Багато процесів ембріогенезу у тварин видаються кальцій-залежними і блокуються антагоністами кальцію, а саме: розвиток сомітів, формування оптичної чашки, та, ймовірно, організація морули.

Тератологічні дослідження у кролів продемонстрували зростання частоти дефектів пальців у потомства з пренатальним впливом ніфедипіну, нітрендипіну, фелодипіну та гідралазину (вазодилятатор). Ці дефекти включали редукцію, відсутність, деформацію дистальних фаланг в асоціації з аномальними диференціацією хряща та оссифікацією.

Високі дози ніфедипіну та інших блокаторів кальцієвих каналів підвищували частоту вад серця та скорочень, але не порушували ритму у щурів. Використання нітрендипіну на пізніх термінах вагітності у овець знижувало кров’яний тиск у матері без зниження маткового кровотоку та тиску у плода, також і без значних змін газового складу крові плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Призначення нітрендипіну вагітним з гіпертензією продемонструвало хорошу ефективність у зниженні тиску крові та відсутність видимих несприятливих наслідків у плодів.

В одному випадку повідомляється про успішну вагітність з використанням нітрендипіну протягом всього періоду.

Спостереження за групою з 78 жінок, які зазнали впливу блокаторів кальцієвих каналів (головним чином ніфедипіну та верапамілу) в І триместрі, виявило невелике зростання частоти втрати плодів при порівнянні з контрольною групою вагітних.

Крім того, повідомляється про випадки дефектів кінцівок серед дітей з впливом блокаторів кальцієвих каналів. Так, аналіз повідомлень, наданих до FDA щодо пренатального застосування ніфедипіну в період 1981-2000 років виявив 15 випадків вроджених вад розвитку. В 4 випадках це були аномалії кінцівок, включно з двома випадками дефектів фаланг. Два випадки аномалій зубів виникли при застосуванні ніфедипіну на пізніх термінах вагітності в комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами. На основі цих випадків не можливо встановити причинно-наслідкового зв’язку.

 Застосування препарату під час вигодовування:

Нітрендипін проникає до грудного молока в невеликій кількості.

Немовля на виключно грудному вигодовуванні отримує 0,095% материнської дози та 1,4% неактивного піридинового метаболіту. Таких висновків дійшли при дослідженні в групі з 3  жінок, які годували немовлят грудним молоком, принаймні, 3 місяці і отримували нітрендипін в дозі 10 мг одноразово перорально, а 2 з цих жінок – 10 мг двічі на день протягом 5 днів.

Американська академія педіатрії вважає ніфедипін, подібний препарат, сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Виходячи з невеликої кількості випадків невдалої процедури штучного запліднення виявлено, що ніфедипін та інші антагоністи кальцію, призначені для лікування гіпертензії, асоціюються зі зворотним чоловічим непліддям. Кальцій відіграє важливу роль в активації сперматозоїдів під час запліднення. Пригнічення сперматозоїдів антагоністами кальцію виникає при концентрації, на 2-4 порядки нижчій, ніж у пацієнтів на тривалій терапії.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 10.11.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.11.2016 р.

Група/призначення:

Блокатор кальцієвих каналів, селективний антагоніст іонів кальцію.

Блокатори кальцієвих каналів (антагоністи кальцію) — це гетерогенна група лікарських препаратів, що мають антиангінальні та антигіпертензивні властивості, однаковий механізм дії — блокування повільних кальцієвих каналів L-типу, які розміщені в міокарді, провідній системі серця та в гладких м’язах судин.

Покази: комбінована терапія ішемічної хвороби серця (стабільна стенокардія, вазоспастична стенокардія) та артеріальної гіпертензії.

Альтернативні назви / синоніми: норваск.

Діюча речовина: амлодипін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Три повідомлення стосовно 5 вагітностей описують використання амлодипіну при вагітності з наступними результатами: 2 доношені новонароджені, 1 немовля із затримкою розвитку (відсутній зв’язок з препаратом через термін впливу), 1 випадок загибелі плода (причина невідома, але, ймовірно, це вплив інших чинників), 1 новонароджений з рідкісним захворюванням шкіри (сумнівний зв’язок з препаратом).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Препарат не продемонстрував тератогенності та ембріотоксичності у щурів та кролів при дозах, у 8 та 23 рази вищих від максимальної рекомендованої для людини, відповідно, в період органогенезу. Однак, призначення щурам 8-кратної дози людини за 14 днів до парування та протягом вагітності призводило до істотного зменшення ваги новонароджених (до 50%), зростання внутрішньоутробної загибелі (п’ятикратне), подовження пологів та переношування вагітності. Однак, така доза не впливала на фертильність у щурів.

Введення щурам з 17-го дня вагітності до пологів найвищої дози амлодипіну – 10 мг/кг/день (порівняно до добової дози для людини до 10 мг/день) – було летальним для деяких плодів та викликало затримку пологів та утруднені пологи у 13 з 24 тварин. Хоча виживання дитинчат було зниженим, серед тих, що вижили дефектів розвитку не спостерігали. Аналогічні результати отримано при дослідженні з високими дозами у мишей.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Зв’язування з білками плазми становить 93%, кінцевий період напіввиведення – 30-50 годин.

Невідомо, чи амлодипін проникає до плаценти, але його молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають трансфер до ембріону та плода.

Повідомлення 1998 року описує незвичний стан новонародженого, чия мама лікувала гіпертензію амлодипіном протягом вагітності. Хлопчик вагою 3,97 кг народився на 39 тижні з меконіальним забарвленням  амніотичної рідини, оцінкою за шкалою Апгар 3 та 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, і потребував кисневої терапії. На 24-й годині життя на тілі з’явились щільні червоні розміром з горошину вузлики, які вимагали аналгезії морфіном (наркотичний анальгетик). Біопсія шкіри виявила голчасті кристали в адипоцитах жирової тканини. На 2-ий день життя спостерігали 2 епізоди генералізованих тоніко-клонічних судом. Хоча загальний стан дитини покращився до кінця першого тижня життя, судоми не повторювались, шкірні зміни відзначали до 9 місяця життя. Причина такого стану невідома.

Повідомлення 2007 року інформує про 3 жінок з гіпертензією з впливом амлодипіну в І триместрі. В першому випадку мама приймала 5 мг/день до 7 тижня, коли відмовилась від такої терапії. Артеріальний тиск залишався добре контрольованим протягом вагітності. На 38 тижні народилась здорова дівчинка вагою 3750 грам з оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Немовля не мало відхилень і у віці 3 місяців. В другому випадку жінка приймала амлодипін до 2 тижня вагітності, коли його замінили атенололом (бета-блокатор) в дозі 50 мг/день. Перед 7 тижнем вагітна відмовилась від лікування взагалі. Артеріальний тиск був добре контрольованим протягом всієї вагітності. На 39 тижні народилась дівчинка із затримкою розвитку, але без інших відхилень (вага 2600 грам, <10 перцентиля) з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. На 20 місяці життя дитина вагою 10 кг все ще мала затримку фізичного та інтелектуального розвитку, слабкість в лівій руці та зжимання кисті. Причина такого стану невідома, але не вважається пов’язаною з впливом препарату. В третьому випадку жінка з полікистозом нирок та гіпертензією приймала імідаприл в дозі 5 мг/день (ангіотензин-перетворюючий фермент) та барнідипін (блокатор кальцієвих каналів) 10 мг/день. Через неефективність контролю артеріального тиску у 8 тижнів вагітності лікування замінили амлодипіном в дозі 5 мг/день. Жінка також приймала сукральфат (засіб для лікування пептичної виразки)  від гострого гастриту та лоразепам (транквілізатор) від тривожного стану і повідомила про випадкове вживання алкоголю. На 12 тижні вагітності при ультразвуковому обстеженні не виявили серцебиття плоду і вагітність перервали.

26-річна жінка з легеневою гіпертензією завагітніла на фоні прийому амлодипіну (доза не зазначена) та варфарину (антикоагулянт). Варфарин замінили еноксапарином (низькомолекулярний гепарин) (термін вагітності невідомий). Пацієнтка до кінця вагітності залишалась на амлодипіні та еноксапарині. На 38 тижні шляхом кесаревого розтину народився   хлопчик вагою 3123 грам з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів.

 Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи амлодипін проникає до грудного молока, але його молекулярна вага та довгий період  напіввиведення припускають трансфер до ембріону та плоду.

Повідомляється про 2 здорових немовлят віком 3 місяці та 1 рік, чиї матері приймали  амлодипін в деякі періоди грудного вигодовування.

Американська академія педіатрії вважає ніфедипін, інший блокатор кальцієвих каналів, сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При дослідженні у щурів  30-денне лікування амлодипіном асоціювалось з несприятливим впливом на чоловічу фертильність включно зі зниженням рівня в плазмі фолікулостимулюючого гормону, тестостерону та істотним зменшенням (23%) щільності сперми, кількості зрілих сперматозоїдів (14%) і клітин Сертолі (9%), підрахованого на зрізі насіннєвого канальця. Дослідження in vitro продемонструвало, що амлодипін істотно знижує  продукцію тестостерону клітинами Лейдига у щурів при концентрації препарату на рівні 100 нмоль та вищих. При дозі 10 нмоль впливу на рівень тестостерону не спостерігали.

Виходячи з невеликої кількості випадків невдалої процедури штучного запліднення виявлено, що ніфедипін та інші антагоністи кальцію, призначені для лікування гіпертензії, асоціюються зі зворотним чоловічим непліддям. Кальцій відіграє важливу роль в активації сперматозоїдів під час запліднення. Пригнічення сперматозоїдів антагоністами кальцію виникає при концентрації, на 2-4 порядки нижчій, ніж у пацієнтів на тривалій терапії.

Коротке повідомлення 2008 року не виявило значного впливу на пераметри сперми у 87 чоловіків, які приймали амлодипін.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 10.11.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.11.2016 р.