Група/призначення: імунодепресант.

Це інгібітор фосфодіестерази 4. Покази: псоріатичний артрит. Див. статтю Псоріаз та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми: отезла.

Діюча речовина: апреміласт.

Рекомендації при вагітності:

Відсутній досвід застосування при вагітності у людини.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Експерименти у тварин не продемонстрували зростання частоти вроджених вад розвитку, але у мавп відзначали підвищення частоти абортів. На сьогодні відсутня інформація про застосування препарату при вагітності у людини. Слід враховувати перебіг захворювання у матері та доцільність лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати від експериментальних тварин підсумовані в інструкції до препарату та, більш детально, на сайті FDA. При впливі на вагітних мишей 4-кратної рекомендованої для людини дози, виходячи з концентрації в плазмі, не спостерігали підвищення частоти вроджених вад у потомства, але відзначали аномальні пологи.

У вагітних мавп не спостерігали підвищення частоти вроджених вад, але відзначали зростання частоти абортів при дозах, які у 2,1 рази перевищували терапевтичну; наступний найнижчий рівень дози – 1,4-кратний – не призводив до несприятливих наслідків. При найвищій дозі тільки 3 з 16 тварин народили живе потомство. Абортованих плодів не обстежували на предмет вроджених вад.

Вплив на мишей при вагітності та лактації призводив до зменшення ваги та виживання новонароджених на фоні 4-кратної рекомендованої для людини дози. Розвиток мишей, які вижили був нормальним і вони надалі народжували нормальне потомство при впливі дози, яка у 7,5 разів перевищувала терапевтичну. Апреміласт не чинив несприятливого впливу на фертильність у мишей.

Інформація щодо впливу на плід: відсутня інформація.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату він проникає до молока щурів. У мишей відзначали вплив препарату на потомство через молоко. Відсутня інформація про застосування у людини в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату не спостерігали порушення фертильності у самців мишей при пероральному введенні 3-кратної максимальної рекомендованої для людини дози. Естральний цикл у самок пролонгувався на фоні дози, яка у 1,8 разів та більше перевищувала максимальну рекомендовану для людини. При настанні вагітності у мишей, що отримували 20 мг/кг/день та більше спостерігали зростання рівня постімплантаційних втрат. Не відзначали впливу на фертильність мишей при застосуванні максимальної терапевтичної дози.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 02.11.2017:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.11.2017 р.

Група/призначення:  

Гіполіпідемічний засіб, препарат групи статинів. Статини — група гіполіпідемічних засобів, механізмом дії яких є пригнічення ферменту ГМГ – КоА редуктази, що каталізує початкові та проміжні стадії біосинтезу холестерину (перетворення ГМГ – КоА на меволат — попередник стеринів) у печінці, та призводить до зниження рівня холестерину та ліпопротеїнів низької щільності в крові і підвищення ліпопротеїнів високої щільності. Ловастатин – перший препарат цієї групи застосований клінічно.

Покази: гіперхолестеринемія за відсутності ефекту від дієтотерапії, комбінована гіперхолестеринемія і тригліцеридемія (ІІА-ІІВ ступеня), ішемічна хвороба серця, профілактика інфаркту міокарда та інсульту, атеросклероз.

Альтернативні назви / синоніми: лескол.

Діюча речовина: флувастатин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Немає ніякої користі та потреби для жінки лікуватись статинами в період вагітності, оскільки ця терапія довготривала, а холестерин відіграє певну роль в розвитку ембріону. Жінкам, які приймають флувастатин, слід припинити лікування при плануванні вагітності і, звичайно, протягом всієї вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією  препарат не призводив до підвищення частоти вроджених вад у щурів та кролів при дозах до 36 та 10 мг/кг/день, відповідно. Відзначали затримку осифікації у щурів (доза 12 мг/кг/день) та кролів (доза 10 мг/кг/день). При введенні самкам щурів на пізніх термінах вагітності дози 12 та 24 мг/кг/день спостерігали материнську смертність в пологах та після пологів. При використанні таких доз також підвищувалась летальність плодів та новонароджених, чого не відзначали при 2 мг/кг.  Інструкція повідомляє, що дані іншого дослідження свідчать про неонатальну смертність починаючи від дози 6 мг/кг. Рекомендована доза для людини становить 0,5 мг/кг/день. Пре-постнатальне дослідження продемонструвало материнську та перинатальну смертність на фоні материнської дози 12 та 24 мг/кг/день. Мертвонародження та неонатальна загибель були пов’язані з вираженою материнською токсичністю, яка характеризувалась кардіоміопатією.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 1999 році повідомили про 28-річну жінку, яка приймала флувастатин (20 мг/день) протягом 18 місяців до запліднення та перших 9 тижнів вагітності. За 6 років до цієї вагітності проведено трансплантацію нирки, тому жінка приймала преднізон, циклоспорин (імуносупресант), азатіоприн (імуносупресант), цефалексин, ранітидин (блокатор Н2-рецепторів) протягом всієї вагітності. Народилась здорова дівчинка вагою 2901 грам, оцінкою за шкалою Апгар 4 та 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. Крім транзиторного тахіпноє інших ускладнень в дитини не було. У віці 19 місяців параметри немовляти (вага, ріст, окружність голови – на 50 перцентилі або вищі) та розвиток були нормальними.

Серед 19 випадків, за якими спостерігала тератологічна інформаційна служба, флувастатин приймався в одному. В результаті цієї вагітності народилась дитина з брадикардією та внутрішньоутробною затримкою розвитку.

Позаяк холестерин зв’язується з сигнальним білком (Sonic Hedgehog protein), який відіграє важливу роль в розвитку ембріону, було висловлене припущення, що зміни продукції холестерину, викликані препаратами цієї групи, можуть зашкодити нормальному розвитку ембріона. Дослідники з Національного інституту здоров’я США припустили, що можливий ризик розвитку голопрозенцефалії у плода викликаний змінами сигнального білка у щурів, які отримували препарати для зниження рівня холестерину.  Одна група коментаторів поставила під сумнів такі припущення щодо голопрозенцефалії.

Два повідомлення від тератологічних інформаційних служб представили результати 58 вагітностей, при яких жінки в І триместрі вживали статини, і не відзначено підвищеного ризику розвитку вроджених вад.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату він проникає до грудного молока, співвідношення молоко : плазма становить 2,0. Японське дослідження повідомило, що флувастатин акумулюється в молоці щурів. Якщо припустити концентрацію флувастатину в грудному молоці на рівні 300 нг/мл (подвійний пік концентрації в плазмі після дози 20 мг), немовля отримає біля 0,015 мг/кг/день – 3% від дорослої дози, скорегованої на вагу.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Репродуктивні дослідження у щурів, результати яких наводяться в інструкції, з дозами до 6 мг/кг/день (самки) та 20 мг/кг/день (самці) не продемонстрували порушень фертильності. Дослідження у хом’яків, згідно інструкції, виявило зменшення сім’яних канальців та яєчок у самців, лікованих протягом 3 місяців дозами до 20 мг/кг/день – приблизно трикратна добова доза для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Такі наслідки також спостерігали у щурів, лікованих протягом 2 років дозою 18 мг/кг/день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.11.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.11.2017 р.

Група/призначення:  

Гіполіпідемічний засіб, препарат групи статинів. Статини — група гіполіпідемічних засобів, механізмом дії яких є пригнічення ферменту ГМГ – КоА редуктази, що каталізує початкові та проміжні стадії біосинтезу холестерину (перетворення ГМГ – КоА на меволат — попередник стеринів) у печінці, та призводить до зниження рівня холестерину та ліпопротеїнів низької щільності в крові і підвищення ліпопротеїнів високої щільності.

Покази: гіперхолестеринемія за відсутності ефекту від дієтотерапії, комбінована гіперхолестеринемія і тригліцеридемія (ІІА-ІІВ ступеня), ішемічна хвороба серця, профілактика інфаркту міокарда та інсульту, атеросклероз.

Альтернативні назви / синоніми: крестор, роксера.

Діюча речовина: розувастатин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Немає ніякої користі та потреби для жінки лікуватись статинами в період вагітності, оскільки ця терапія довготривала, а холестерин відіграє певну роль в розвитку ембріону.

Відсутня інформація про лікування розувастатином при вагітності у людини. Жінкам, які приймають розувастатин слід припинити лікування при плануванні вагітності і, звичайно, протягом всієї вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату він проникає через плаценту у щурів та кролів. Призначення вагітним щурам дози до 50 мг/кг/день призводить до затримки осифікації та зниження рівня виживання дитинчат на фоні найвищої  дози, яка еквівалентна 10-кратній рекомендованій для людини, виходячи з концентрації у плазмі та 12-кратній терапевтичній, виходячи з площі поверхні тіла. При цьому не спостерігали зростання частоти вроджених вад розвитку у щурів при материнській дозі 25 мг/кг/день та у щурів при дозі 3 мг/кг/день, яка у кролів еквівалентна рекомендованій для людини, виходячи з концентрації в плазмі. У кролів спостерігали зменшення рівня виживання матерів та плодів. Також згідно з інструкцією до препарату розувастатин проникає до молока щурів без токсичного впливу на новонароджених. Не відзначали несприятливого впливу на фертильність самок та самців щурів при використанні розувастатину в дозах до 50 мг/кг/день.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Розувастатин метаболізується на рівні 19%. Основний метаболіт має певну активність – ≤50% основної сполуки. Зв’язування з білками, головним чином з альбуміном, – 88%; період напіввиведення – 19 годин.

Невідомо, чи розувастатин проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та зв’язування з білками помірно високі, але низький рівень метаболізму та подовжений період напіввиведення припускають такий трансфер.

Тератологічна інформаційна служба повідомила про відсутність зростання вроджених вад та самовільного переривання вагітності при вживанні наступних препаратів: симвастатин (N=124), аторвастатин (N=67), правастатин (N=32), розувастатин (N=18), флувастатин (N=7), церивастатин (N=1). Зазначено збільшення частоти передчасних пологів, що може бути результатом основного захворювання матерів.

Канадські вчені виявили 64 жінок, які приймали статини в І триместрі, 3 жінки вживали розувастатин. Не виявлено істотного зростання частоти несприятливих результатів.

У 2009 році описали хлопчика віком 22 місяців з мікроцефалією, глибокою затримкою розвитку, дизморфіями обличчя, при МРТ полімікрогірією пери-сільвієвої борозни. Мама дитини приймала телмісартан (антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ) та розувастатин протягом всієї вагітності. Цей випадок не підтримує асоціації з пренатальним впливом препаратів.

Позаяк холестерин зв’язується з сигнальним білком (Sonic Hedgehog protein), який відіграє важливу роль в розвитку ембріону, було висловлене припущення, що зміни продукції холестерину, викликані препаратами цієї групи, можуть зашкодити нормальному розвитку ембріона. Дослідники з Національного інституту здоров’я США припустили, що можливий ризик розвитку голопрозенцефалії у плода викликаний змінами сигнального білка у щурів, які отримували препарати для зниження рівня холестерину. Одна група коментаторів поставила під сумнів такі припущення щодо голопрозенцефалії.

Два повідомлення від тератологічних інформаційних служб представили результати 58 вагітностей, при яких жінки в І триместрі вживали статини, не відзначено підвищеного ризику розвитку вроджених вад.

У 2002 році огляд на основі опитування вживання ліків, що знижують рівень холестерину категорії Х (згідно FDA, розувастатин входить в цю групу). Деякі дані свідчать про вищу частоту переривання вагітності в групі жінок, що вживали препарати в І триместрі, ніж в цілому в популяції.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація про використання розувастатину при лактації у людини. Молекулярна вага та зв’язування з білками помірно високі, але низький рівень метаболізму та подовжений період напіввиведення припускають трансфер до грудного молока. Повідомляється, що препарат виявляється в грудному молоці людини в низькій концентрації.

Через потенційний несприятливий вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні  препарат протипоказаний в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.11.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

 Переглянуто редакційною колегією 02.11.2017 р.

Група/призначення:  

Гіполіпідемічний засіб, препарат групи статинів. Статини — група гіполіпідемічних засобів, механізмом дії яких є пригнічення ферменту ГМГ – КоА редуктази, що каталізує початкові та проміжні стадії біосинтезу холестерину (перетворення ГМГ – КоА на меволат — попередник стеринів) у печінці, та призводить до зниження рівня холестерину та ліпопротеїнів низької щільності в крові і підвищення ліпопротеїнів високої щільності. Ловастатин – перший препарат цієї групи застосований клінічно.

Покази: гіперхолестеринемія за відсутності ефекту від дієтотерапії, комбінована гіперхолестеринемія і тригліцеридемія (ІІА-ІІВ ступеня), ішемічна хвороба серця, профілактика інфаркту міокарда та інсульту, атеросклероз.

Альтернативні назви / синоніми: правахол.

Діюча речовина: правастатин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Немає ніякої користі та потреби для жінки лікуватись статинами в період вагітності, оскільки ця терапія довготривала, а холестерин відіграє певну роль в розвитку ембріону.

Жінкам, які приймають правастатин слід припинити лікування при плануванні вагітності і, звичайно, протягом всієї вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Препарат не був тератогенним у щурів та кролів при використанні доз, вищих від рекомендованих для людини в 240 та 20 разів, відповідно. Не виявлено несприятливого впливу на фертильність або репродуктивну поведінку у щурів на фоні дози, 120- кратної терапевтичній.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

FDA отримав одне повідомлення про втрату плода в матері, яка приймала правастатин (без уточнення).

Повідомлення 2004 року описує 39-річну жінку, яка отримувала правастатин (80 мг/день), метформін (2 г/день; протидіабетичний препарат для діабету ІІ типу), натеглінід (360 мг/день; пероральний протигілікемічний препарат) протягом перших 24 тижнів вагітності. На цьому терміні терапію відмінили і призначили інсулін для лікування діабету. Народився здоровий хлопчик вагою 2,4 кг, окружністю голови 34 см, ростом 46 см, оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. При обстеженні протягом перших 6 місяців дитина розвивалась нормально.

Серед  19 вагітностей, які моніторувались тератологічними інформаційними службами в Англії, виявлено 4 випадки лікування правастатином в І триместрі з народженням здорових немовлят.

Позаяк холестерин зв’язується з сигнальним білком (Sonic Hedgehog protein), який відіграє важливу роль в розвитку ембріону, було висловлене припущення, що зміни продукції холестерину, викликані препаратами цієї групи, можуть зашкодити нормальному розвитку ембріона. Дослідники з Національного інституту здоров’я США припустили, що можливий ризик розвитку голопрозенцефалії у плода викликаний змінами сигнального білка у щурів, які отримували препарати для зниження рівня холестерину. Одна група коментаторів поставила під сумнів такі припущення щодо голопрозенцефалії.

Два повідомлення від тератологічних інформаційних служб представили результати 58 вагітностей, при яких жінки в І триместрі вживали статини, і не відзначено підвищеного ризику розвитку вроджених вад.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання правастатину при лактації у людини. Виробник повідомляє про екскрецію до грудного молока невеликої кількості препарату. Через потенційний несприятливий вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні  препарат протипоказаний в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.11.2017 р.

Група/призначення:  

Гіполіпідемічний засіб, препарат групи статинів. Статини — група гіполіпідемічних засобів, механізмом дії яких є пригнічення ферменту ГМГ – КоА редуктази, що каталізує початкові та проміжні стадії біосинтезу холестерину (перетворення ГМГ – КоА на меволат — попередник стеринів) у печінці та призводить до зниження рівня холестерину та ліпопротеїнів низької щільності в крові і підвищення ліпопротеїнів високої щільності. Ловастатин – перший препарат цієї групи застосований клінічно.

Покази: гіперхолестеринемія за відсутності ефекту від дієтотерапії, комбінована гіперхолестеринемія і тригліцеридемія (ІІА-ІІВ ступеня), ішемічна хвороба серця, профілактика інфаркту міокарда та інсульту, атеросклероз.

Альтернативні назви / синоніми: лівазо.

Діюча речовина: пітавастатин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Немає ніякої користі та потреби для жінки лікуватись статинами в період вагітності, оскільки ця терапія довготривала, а холестерин відіграє певну роль в розвитку ембріону.

Відсутня інформація про лікування пітавастатином при вагітності у людини. Жінкам, які приймають пітавастатин слід припинити лікування при плануванні вагітності і, звичайно, протягом всієї вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів в період органогенезу дози, які призводили до системного впливу в 22 рази вищого від отримуваного у людини. Ця найнижча доза не призводила до несприятливих наслідків у плодів. При введенні препарату від періоду органогенезу протягом вагітності материнська токсичність (смертність при дозі втричі вищій та порушення лактації при дозі, вдвічі вищій) призводила до зниження виживання новонароджених. У кролів материнську токсичність (зменшення ваги тіла та самовільні аборти) спостерігали на фоні чотирикратної дози.

Карциногенні дослідження у мишей були негативними, але високі дози (в 295 разів) призводили до виникнення фолікулярних пухлин щитоподібної залози у щурів. Високі дози не порушували фертильності у самок та самців щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Пітавастатин метаболізується до неактивних метаболітів. Зв’язування з білками плазми високе (>99%), в основному з альбуміном та альфа-1 кислим глікопротеїном. Середній період напіввиведення становить 12 годин.

Невідомо, чи пітавастатин проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та період напіввиведення припускають такий трансфер, але високий рівень зв’язування з білками буде обмежувати його. Відомо, що у щурів препарат проникає через плаценту.

Позаяк холестерин зв’язується з сигнальним білком (Sonic Hedgehog protein), який відіграє важливу роль в розвитку ембріону, було висловлене припущення, що зміни продукції холестерину, викликані препаратами цієї групи, можуть зашкодити нормальному розвитку ембріона. Дослідники з Національного інституту здоров’я США припустили, що можливий ризик розвитку голопрозенцефалії у плода викликаний змінами сигнального білка у щурів, які отримували препарати для зниження рівня холестерину. Одна група коментаторів поставила під сумнів такі припущення щодо голопрозенцефалії.

Два повідомлення від тератологічних інформаційних служб представили результати 58 вагітностей, при яких жінки в І триместрі вживали статини, і не відзначено підвищеного ризику розвитку вроджених вад.

У 2002 році огляд на основі опитування вживання ліків, що знижують рівень холестерину категорії Х (згідно FDA, аторвастатин входить в цю групу). Деякі дані свідчать про вищу частоту переривання вагітності в групі жінок, що вживали препарати в І триместрі, ніж в цілому в популяції.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Згідно з рев’ю FDA пітавастатин виявлявся в молоці щурів в концентрації, яка у 7 разів перевищує цей показник у плазмі матері. Призначення пітавастатину щурам на пізніх термінах вагітності та лактації призводило до загибелі матерів та порушення лактації при дозах, в 6,7 разів вищих за використовувані для пацієнтів, виходячи з концентрації в плазмі.

Відсутня інформація про використання пітавастатину при лактації у людини. Молекулярна вага препарату та період його напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока, але високий рівень зв’язування з білками обмежить кількість. Принаймні два подібні препарати – флувастатин та правастатин – виявляються в грудному молоці. Через потенційний несприятливий вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні  препарат протипоказаний в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Не спостерігали впливу пітавастатину на фертильність у щурів при дозах в 56 разів (самці) та 354 рази (самки) вищих від рекомендованих для людини, виходячи з концентрації в плазмі. У кролів 15 та 28-кратні дози знижували рівні імплантації та виживання ембріонів без токсичного впливу на материнський організм.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.11.2017 р.

Група/призначення:

Препарати для зниження холестерину в крові. Статини — група гіполіпідемічних засобів, механізмом дії яких є пригнічення ферменту ГМГ-КоА редуктази, що каталізує початкові та проміжні стадії біосинтезу холестерину (перетворення ГМГ-КоА на меволат, попередник стеринів) у печінці, та призводить до зниження рівня холестерину та ліпопротеїнів низької щільності в крові і підвищення ліпопротеїнів високої щільності.

Покази: первинна гіперхолестеринемія (гіперліпопротеінемія типів IIа та IIв) у пацієнтів при неефективності дієтотерапії та інших фармакологічних методів; для уповільнення процесу розвитку атеросклерозу коронарних судин.

Препарати: ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, церивастатин (вилучений з фармацевтичного ринку у 2001 році), розувастатин, пітавастатин.

Існує два види холестерину: «хороший/корисний» вид називають ліпопротеїнами високої щільності (ЛПВЩ). Вони переносять холестерин в печінку, захищаючи від розвитку атеросклерозу. «Поганий/шкідливий» вид називають ліпопротеїнами низької щільності (ЛПНЩ). Вони сприяють виникненню захворювань серця і судин. Співвідношення рівнів ЛПВЩ і ЛПНЩ впливає на ступінь ризику атеросклерозу. Див. статтю Підвищений рівень холестерину та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми: статини.

Рекомендації при вагітності: протипоказані.

Рекомендації при лактації: протипоказані.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Немає ніякої користі та потреби для жінки лікуватись статинами в період вагітності, оскільки ця терапія довготривала, а холестерин відіграє певну роль в розвитку ембріону. Якщо жінка приймала статини до вагітності, то слід це лікування припинити перед вагітністю (при плануванні) і на весь період вагітності.

Питання лікування жінок з вираженою сімейною гіперліпідемією не вивчали.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Див. статті про окремі препарати.  

Інформація щодо впливу на плід:

Випадки народження дітей з вродженими вадами при прийомі певних статинів не припускають наявності характерних аномалій чи синдромів в результаті такого лікування.

Тератологічна інформаційна служба повідомила про відсутність зростання вроджених вад та самовільного переривання вагітності при вживанні наступних препаратів: симвастатин (N=124), аторвастатин (N=67), правастатин (N=32), розувастатин (N=18), флувастатин (N=7), церивастатин (N=1). Зазначено збільшення частоти передчасних пологів, що може бути результатом основного захворювання матерів.

Позаяк холестерин зв’язується з сигнальним білком (Sonic Hedgehog protein), який відіграє важливу роль в розвитку ембріону, було висловлено припущення, що зміни продукції холестерину, викликані препаратами цієї групи, можуть зашкодити нормальному розвитку ембріона. Дослідники з Національного інституту здоров’я США припустили, що можливий ризик розвитку голопрозенцефалії у плода викликаний змінами сигнального білка у щурів, які отримували препарати для зниження рівня холестерину. Одна група коментаторів поставила під сумнів такі припущення щодо голопрозенцефалії.

Дві тератологічні інформаційні служби аналізували результати 58 вагітностей з вживанням статинів в І триместрі і не виявили зростання частоти вроджених вад розвитку.

У 2002 році проведене опитування щодо вживання ліків, що знижують рівень холестерину категорії Х (згідно FDA, аторвастатин входить в цю групу). Дані свідчать про вищу частоту переривання вагітності в групі жінок, що вживали препарати в І триместрі, ніж в цілому в популяції.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Лікування гіперліпідемії є тривалим і перерва на період вагітності та лактації суттєво не вплине на загальний стан. Тому не рекомендовано приймати статини в цей період.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Існує стурбованість, що оскільки ці препарати втручаються в біосинтез холестерину, то теоретично можливим є порушення також і біосинтезу статевих стероїдів.

Дослідження зі статинами в невеликій групі чоловіків не виявили порушення функцій гіпофізу, яєчок та якість сперми.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 30.10.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 31.10.2017 р.

Холестерин – це один з представників жирів (ліпідів) у крові. Холестерин і тригліцерид (ще один ліпід) є важливими складовими елементами структури клітин, вони також використовуються для синтезу гормонів і вироблення енергії. Існує два види холестерину: «хороший/корисний» вид називають ліпопротеїнами високої щільності (ЛПВЩ). Вони переносять холестерин в печінку, захищаючи від розвитку атеросклерозу. «Поганий/шкідливий» вид називають ліпопротеїнами низької щільності (ЛПНЩ). Вони сприяють виникненню захворювань серця і судин. Співвідношення рівнів ЛПВЩ і ЛПНЩ впливає на ступінь ризику атеросклерозу. Рівень ЛПНЩ можна знизити, дотримуючись дієти з низьким вмістом жирів і, при необхідності, з допомогою прийому лікарських засобів. Рівень ЛПВЩ можна підвищити з допомогою фізичних вправ і, можливо, вживання невеликих кількостей алкоголю.

Гіперхолестеринемія – це підвищення рівню холестерину в крові. Рівень холестерину повільно підвищуюється з віком. Жінки, як правило, мають більш високі рівні ЛПВЩ порівняно з чоловіками. На рівень холестерину можуть впливати генетичні фактори і фактори зовнішнього середовища. Якщо успадковані рівні холестерину дуже високі, це захворювання носить назву родинна/спадкова/сімейна гіперхолестеринемія.

Синоніми:

Гіперхолестеринемія, гіперхолестеринемія та вагітність, підвищений рівень холестеролу та вагітність.

Гіперхолестеринемія під час вагітності (короткий висновок):

Високий рівень холестерину при вагітності необхідний для утворення стероїдних гормонів, таких як естроген та прогестерон, що є життєво важливим для доношування вагітності. Плід потребує його для розвитку головного мозку та кінцівок.

При нормальній вагітності рівень холестерину підвищується в ІІ триместрі, пік наступає в ІІІ триместрі, нормалізується приблизно через 4 тижні після пологів.

Більшість кардіологів рекомендує, щоб рівень ЛПНЩ не перевищував 100 мг/дл, а ЛПВЩ – перевищував 60 мг/дл. При вагітності рівень холестерину підвищується на 25-50%, причому рівень ЛПВЩ більше.

Дослідження продемонстрували, що високий холестерин несприятливо впливає на дітей як пренатально, так і згодом у старшому віці. Згідно канадської організації (Heart and Stroke Foundation of Canada) діти матерів з підвищеним рівнем холестерину перед вагітністю в 5 разів частіше мали підвищений рівень холестерину в дорослому віці.

На сьогодні гіперхолестеринемію не лікують при вагітності, частково через відсутність встановлених нормальних показників при вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

Зазвичай для зниження рівня холестерину призначають статини, але вони протипоказані при вагітності, тому рекомендовано припиняти таке лікування при плануванні вагітності та протягом всього періоду вагітності і лактації. Дані від експериментальних тварин продемонстрували підвищення частоти скелетних аномалій від впливу ловастатину, від флувастатину – смертність матерів, плодів, новонароджених. Повідомляється про ураження нервової системи внаслідок впливу ліпофільних статинів (симвастатину та аторвастатину), порушення плацентарної імплантації та функції при використанні ліпофільних та гідрофільних статинів. Симвастатин порушує міграцію та продукцію трофобластів та знижує рівень прогестерону.

Омега-3 жирні кислоти природньо присутні в рибі та рослинних оліях. Дослідження продемонстрували, що дієта, багата омега-3 жирними кислотами може допомогти знизити рівень триглицеридів та підвищити ЛПВЩ, що призвело до вироблення рекомендацій щодо дієти та добавок омега-3 для дорослих з групи ризику. Когортне дослідження, вивчаючи споживання риби 923 вагітними, виявило, що підвищення такого споживання було зворотно пов’язане з рівнем триглицериду в плазмі (-11,5 мг/дл) та позитивно пов’язане з ЛПВЩ (+2,8 мг/дл). Омега-3 добавки застосовуються при вагітності у жінок з попередньо наявною гіперхолестеринемією або гіпертриглицеридемією, але поки що рутинно не призначається при нормальних вагітностях.

Сімейна гіперхолестеринемія – аутосомно-домінантний стан, при якому індивіди мають дефіцит LDL-рецепторів і страждають від підвищеної концентрації в сироватці  загального та LDL-холестерину. Одне дослідження виявило аналогічне підвищення холестерину у 22 жінок з сімейною гіперхолестеринемією при порівнянні з 149 здоровими вагітними (р>0,05), однак, абсолютний рівень холестерину в плазмі був значно вищим у вагітних основної групи (9,1±1,1 ммоль/л на 17-20 тижнях вагітності). Поза вагітністю сімейну гіперхолестеринемію лікують дієтою та статинами, в той час як при вагітності – дієтою та добавками риб’ячого жиру. Правда, дослідження у людини ще не підтвердили безпечність та ефективність такого втручання для зниження ліпідів у вагітних з сімейною гіперхолестеринемією.

Вплив гіперхолестеринемії на результати вагітностей.

Гіперхолестеринемія у матері може мати несприятливий вплив на плід та результати вагітностей. Дослідження від CARRDIP (Cardiovascular Risk Reduction Diet in Pregnancy) рандомізувало 141 вагітну для призначення дієти для зниження рівня холестерину при вагітності і порівнювало результати з контрольною групою з 149 вагітних. Дієта благотворно впливала на рівень ЛПНЩ у матері (р=0,04). В основній групі частота передчасних пологів (до 37-го тижня) значно зменшилась – 0,7% (1/141) проти 7,4% (11/149)  – співвідношення шансів (0,10; 95% ДІ 0,01-0,77).

Дослідження в групі 118 жінок припустило, що низький рівень холестерину в матері впливає на вагітність, підвищує ризик передчасних пологів (р=0,001). Доношені немовлята матерів з низьким загальним рівнем холестерину важили в середньому на 150 грам менше за народжених в контрольній групі жінок, також виявлено тренд зростання ризику мікроцефалії у немовлят матерів з низьким загальним рівнем холестерину. Автори також зазначають, що ризик передчасних пологів присутній у матерів з підвищеним загальним холестерином. Дослідження PEPP (Pregnancy Exposures and Preeclampsia Prevention) охопило 116 вагітностей, які закінчились до 37-го тижня для порівняння з 199 доношеними вагітностями. Порівняння продемонструвало, що жінки з гіперліпідемією на початку вагітності  мали більшу ймовірність народити до 34-го тижня вагітності (2,8, 95% ДІ 1,0-7,9).

Встановлено зв’язок між аномальною ліпідограмою при вагітності та гестаціним діабетом. Одним дослідженням виявлено, що жінки, які споживають продукти з підвищеним рівнем холестерину мають підвищений ризик розвитку гестаційного діабету (р=0,024, співвідношення шансів 1,88, ДІ 1,09-3,23). Два інші дослідження повідомили, що низький рівень ЛПВЩ (р<0,01, 3,07, ДІ 1,62-5,84), як і підвищений індекс маси тіла (р=0,05) є істотними предикторами гестаційного діабету. Виявлено підвищений рівень ЛПНЩ та апопротеїнів В через 3 місяці після пологів при порівнянні з контрольною групою (р<0,01) у жінок з гестаційним діабетом та гестаційним порушенням толерантності до глюкози. Пізніше припустили, що немовлята матерів з діабетом мають підвищену частоту гіперхолестеринемії (ЛПНЩ).

Припускається, що порушені ліпідні показники є патогенетичним фактором в розвитку прееклампсії. Три дослідження повідомили про істотне підвищення рівнів ЛПНЩ та триглицеридів у жінок з прееклампсією при порівнянні з контрольною групою (р<0,05, 8,9-9,6), ці зміни персисту вали ще протягом 1-3 років після пологів.

Вплив гіперхолестеринемії на плід.

На сьогодні визнано, що середовище в матці впливає на плід та ризик виникнення захворювання в дорослому віці, атеросклероз був серед перших станів, для якого таке програмування описано. Про зв’язок між низькою вагою при народженні та підвищеним ризиком кардіоваскулярних захворювань в дорослому віці повідомили у 1986 році. Новіше дослідження продемонструвало, що низька вага при народженні у дівчат підвищувала ймовірність виникнення порушення метаболізму ліпідів на пізніх термінах вагітності, хоча механізми цього недостатньо зрозумілі.

Дослідження у тварин виявили, що високий рівень холестерину у матері спричиняє атеросклероз у плода. Дослідження у кролів щодо материнської гіперхолестеринемії та лікування продемонструвало більше прогресування стану у потомства самок з високим рівнем холестерину. Крім того, прийом вітаміну Е матерями мав позитивний вплив у потомства.

Гіперхолестеринемія під час вигодовування: 

Статини – препарати для лікування гіперхолестеринемії – протипоказані при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Mindy Viering. Is High Cholesterol During Pregnancy Normal? (http://www.parenting.com/pregnancy/health-symptoms/high-cholesterol-during-pregnancy-normal).
2. Bartels A, O’Donoghue K. Cholesterol in pregnancy: a review of knowns and unknowns. Obstet Med. 2011 Dec;4(4):147-51 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4989641/).
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)”.

Адаптовано 30.10.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 31.10.2017 р.

Група/призначення:

Ліпідомодифікуючий засіб. Алірокумаб є препаратом повністю людських моноклональних антитіл IgG1, що зв’язуються з високою афінністю та специфічністю з пропротеїновою конвертазою субтилізин-кексинового типу 9 (PCSK9). PCSK9 зв’язується з рецепторами ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) на поверхні гепатоцитів, в результаті чого знижується активність рецепторів ЛПНЩ в печінці.

Покази: застосовують дорослим пацієнтам з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) або змішаною дисліпідемією як додаткову терапію до дієти. Див. статтю Підвищений рівень холестерину та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми: пралуент.

Діюча речовина: алірокумаб.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про застосування у людини; припускається ризик.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні дані про застосування алірокумабу при вагітності у людини. Згідно з інструкцією  до препарату він є протипоказаним при вагітності.

Немає ніякої користі та потреби для жінки лікуватись цим препаратом в період вагітності, оскільки ця терапія довготривала, а холестерин відіграє певну роль в розвитку ембріону.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату в експериментальних тварин не виявляли побічного впливу на ріст та розвиток плодів. При лікуванні вагітних мавп дозами, які у 81 раз перевищували рекомендовану для людини, не спостерігали токсичного впливу на організм матері. Препарат в дозі, в 5,3 рази вищій від рекомендованої для людини токсично впливав на вагітних щурів. У потомства тварин, що зазнавали впливу високих доз алірокумабу щотижня впродовж усього періоду вагітності, відзначалась більш слабка вторинна імунна відповідь на антигенну стимуляцію, ніж у потомства тварин контрольної групи.

В експериментальних тварин алірокумаб не підвищує ризику вроджених вад.

 Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування при вагітності у людини відсутній. Невідомо, чи препарат підвищує ризик вроджених вад розвитку.

Про інші антитіла відомо, що дуже невелика доза препарату проникає до ембріону/плода в І триместрі.

Алірокумаб виводиться з організму приблизно 14 тижнів (або трошки більше 3 місяців) після останньої дози, що слід враховувати при плануванні вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Невідомо, чи препарат проникає до грудного молока, але, оскільки, це дуже великий білок, малоймовірним є такий трансфер у великій кількості. Також вважається, що алірокумаб слабо абсорбується в кишечнику. У недоношених дітей шлунково-кишковий тракт ще не повінстю розвинутий і може поглинати більшу кількість препарату, отриманого з грудним молоком.

Згідно з інструкцією препарат є протипоказаним при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 30.10.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 31.10.2017 р.

Група/призначення: антитиреоїдний препарат.

Покази: тиреотоксикоз, підготовка до хірургічного лікування тиреотоксикозу, підготовка до лікування радіоактивним йодом.

Див. статтю Гіпертиреоз та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми: пропіцил.

Діюча речовина: пропілтіоурацил.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для ембріону/плода.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування у людини не свідчить про підвищення ризику вроджених вад розвитку, однак, може виникати пошкодження щитоподібної залози плода та новонародженого.

Пропілтіоурацил застосовується для лікування гіпертиреозу в період вагітності з 1940 років. Препарат попереджає синтез тиреоїдних гормонів та пригнічує периферичну дейодинацію левотироксину (Т₄) до ліотироніну (Т₃).

Пропілтіоурацил більшістю лікарів вважається препаратом вибору серед антитиреоїдних для лікування гіпертиреозу в період вагітності, але оскільки нечасто можливий гепатотоксичний вплив, не всі лікарі підтримують таку думку. Останні рекомендують призначати пропілтіоурацил жінкам з алергією або непереносимістю метимазолу або використовувати в І триместрі пацієнткам з хворобою Грейвса*.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Препарат не був тератогенним в експериментальних тварин, але спостерігали несприятливі ендокринні наслідки у новонароджених після індукованого пропілтіоурацилом гіпотиреозу.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Пропілтіоурацил проникає через плаценту і може спричиняти зоб у плода. 4 жінки перед терапевтичним абортом прийняли одноразово 15 мг ³⁵S-міченого препарату перорально за 2 години до переривання. В тканинах плода виявили 0,0016-0,0042% дози (сироватку у плодів терміном 8 тижнів не вдалось отримати). При 2 інших вагітностях у терміні 12 та 16 тижнів співвідношення сироваток плода : матері становило 0,27 та 0,35, відповідно; з дозою для плодів 0,020 та 0,025%.

Дослідження 1986 року описує фармакокінетику пропілтіоурацилу в 6 вагітних жінок з гіпертиреозом. Концентрація препарату в сироватці поступово знижувалась протягом ІІІ триместру. В пологах в 5 пацієнток через 1-9 годин після останньої дози 100-150 мг середня концентрація в сироватці матері становила 0,19 мкг/мл (<0,02-0,52 мкг/мл), а в пуповинній крові 0,36 мкг/мл (0,03-0,67 мкг/мл); співвідношення пуповина : сироватка матері – 1,9.

Первинним ефектом впливу на плід при трансплацентарному пасажі пропілтіоурацилу є виникнення помірного гіпотиреозу, якщо це відбувається перед пологами.  Це, зазвичай, зникає через кілька днів без лікування. Клінічно гіпотиреоїдний стан може спостерігатися у вигляді зобу у новонародженого і є результатом підвищеного рівня гіпофізарного тиреотропіну плода. Частота зобу у плодів після лікування пропілтіоурацилом у повідомлених випадках становить приблизно 12% (29/241). Деякі з цих випадків могли бути обумовлені паралельним вживанням йодидів. Використання пропілтіоурацилу на ранніх термінах вагітності не призводить до виникнення зобу у плода, оскільки його щитоподібна залоза не продукує гормони приблизно до 11-12 тижнів вагітності. Зоб внаслідок впливу пропілтіоурацилу зазвичай невеликий і не перекриває дихальні шляхи як при індукованому йодом зобі. Однак, доступні два повідомлення про індукований пропілтіоурацилом зоб у новонароджених достатньо великих розмірів, що спричинило здавлення трахеї і смерть немовляти, а в другої дитини  – до виникнення помірного дистрес синдрому. У двох інших плодів з впливом препарату клінічний гіпотиреоз був присутній при народженні з наступною затримкою розумового та фізичного розвитку. Одне з цих немовлят також зазнало пренатального впливу високих доз йодиду при вагітності. Індукований пропілтіоурацилом зоб не передбачуваний і не залежний від дози, тому слід призначати найменшу можливу дозу в ІІІ триместрі.

Вроджені аномалії виявлено у 7 новонароджених з пренатальним впливом пропілтіоурацилу, що відповідає популяційній частоті. Вважається, що асоціація між препаратом та вродженими вадами відсутня. Є думка, що гіпертиреоз у матері може бути причиною вродженої патології. Описані наступні вроджені вади: вроджений вивих кульшового суглобу, крипторхізм, м’язова гіпотонія, синдактилія кистей та стоп (також вплив радіоактивного йоду), гіпоспадія, атрезія аорти, атрезія хоан.

Велике проспективне дослідження охопило 25 пацієнток, які зазнали впливу ≥1 нейодовмісного тиреоїдного супресанту в І триместрі, 16 з них приймали пропілтіоурацил. Всього виявлено 4 дітей з не специфічними вадами, що припускає тератогенність цих препаратів. Однак, через захворювання матері та прийом інших препаратів (метимазол (9 жінок), інші тіоурацилові похідні (2 жінки) не можна визначити зв’язок між пропілтіоурацилом та вродженими аномаліями. Ці дані потребують незалежного підтвердження.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 35 новонароджених, які зазнали впливу пропілтіоурацилу  в І триместрі. Зареєстровано 1 (2,9%) велику вроджену ваду розвитку при очікуваній одній – гіпоспадія.

У 1990 році повідомили про немовля з гепатитом, який міг бути викликаним плацентарним трансфером пропілтіоурацилу.

У 1990 році повідомили про немовля з гепатитом, який міг бути викликаним плацентарним трансфером пропілтіоурацилу.

У 1992 році повідомили результати ретроспективного аналізу вагітностей з гіпертиреозом, при яких призначався метимазол (N=36) або пропілтіоурацил (N=99). В одного немовляти (2,8%) з метимазолової групи виявлено вроджену ваду (пахову килу), в групі пропілтіоурацилу – в 3 (3,0%) дітей (дефект міжшлуночкової перетинки, стеноз легеневої артерії, персистуючу артеріальну протоку в доношеної дитини). Дефектів шкіри голови не виявляли.

Рев’ю 2002 року щодо впливу на плід антитиреоїдних препаратів дійшло висновку, що ризик вроджених вад при прийомі пропілтіоурацилу не підвищується при порівнянні з контрольною нелікованою групою. Однак, пропілтіоурацил з більшою ймовірністю, ніж метимазол призводить до пригнічення функції щитоподібної залози плода, що може призвести до гіперплазії щитоподібної залози та зобу. Пригнічення функції щитоподібної залози плода виникає у 1-5% новонароджених матерів, лікованих пропілтіоурацилом.

У 2001 році данські дослідники виявили підвищення частоти вроджених вад розвитку у дітей з впливом як метимазолу/карбімазолу, так і пропілтіоурацилу, а також при вагітностях, коли жінок переводили з останнього препарату на метимазол/карбімазол після І триместру. Метимазол/карбімазол і пропілтіоурацил асоціюються з мальформаціями сечової системи, пропілтіоурацил – з вадами обличчя та шиї. У дітей з пренатальним впливом метимазолу/карбімазолу діагностували атрезію хоан, атрезію стравоходу, омфалоцеле, аномалії омфаломезентеріального тракту, аплазію шкіри (комбінований скорегований ризик 21,8, 95% ДІ 13,4-35,4). Аналіз цих даних свідчить, що 2-3% дітей з пренатальним впливом антитиреоїдних препаратів, включно з пропілтіоурацилом, мали вроджені вади розвитку. Вищий ризик діагностували при впливі препаратів протягом 6-10 тижня вагітності.

Ретроспективне японське дослідження 2012 року порівнювало вроджені аномалії у дітей жінок з хворобою Грейвса, яких лікували метимазолом або пропілтіоурацилом з тими, що не отримували лікування в І триместрі. Не виявили підвищення загальної частоти великих вроджених вад в групі пропілтіоурацилу (1,9%; 21/1399) в порівнянні з контрольною групою (2,1%; 40/906; р=0,709). Нелікований гіпертиреоз в І триместрі не підвищує частоти вроджених вад розвитку.

Раніше пропагувалась комбінована терапія тиреоїдними-антитиреоїдними препаратами, але зараз вона вважається недоречною через наступні причини: 1) використання тиреоїдних гормонів може потребувати вищих доз антитереоїдних препаратів; 2) плацентарний трансфер левотироксину та ліотироніну є мінімальним і недостатнім для зворотнього гіпотиреозу у плода.

Дослідження 1992 року повідомило про відсутність різниці щодо інтелектуальних здібностей дітей 31 матері з тиреотоксикозом, лікованої в період вагітності метимазолом (N=15) або пропілтіоурацилом (N=16) при порівнянні з контрольною групою дітей без такого впливу. Жодна дитина не мала гіпотиреозу чи зобу при народженні. Не було різниці між антитиреоїдними препаратами та кореляції між дозою та рівнем розумового розвитку.

Згідно з багатьма джерелами пропілтіоурацил є препаратом вибору при вагітності, але деякі вчені занепокоєні його можливою гепатотоксичністю. Пропілтіоурацил широко використовується в Північній Америці, а метимазол – в Європі, Південній Америці та Азії.

Застосування препарату під час вигодовування:

Пропілтіоурацил проникає до грудного молока в невеликій кількості. При введенні пацієнтці 100 мг радіоміченого пропілтіоурацилу співвідношення молоко : плазма було сталим протягом 24 годин – 0,55, що становить 0,077% отриманої радіоактивної дози. В другому дослідженні 9 пацієнток отримали перорально 400 мг. Середній рівень в плазмі та молоці на 90 хвилині становив 7,7 та 0,7 мкг/мл, відповідно. Середня кількість, яка проникла до грудного молока за 4 години становила 99 мкг – 0,025% від загальної дози. Одна мама отримувала 200-300 мг на день в період грудного вигодовування дитини. В жодного з немовлят не виявлено змін показників функції щитоподібної залози.

Виходячи з цих двох повідомлень пропілтіоурацил  не представляє істотного ризику для немовлят на грудному вигодовуванні, але необхідно періодично моніторувати функцію щитоподібної залози дітей. Рев’ю 1987 року щодо антитиреоїдних препаратів при лактації визнало пропілтіоурацил препаратом вибору, оскільки він іонізується до фізіологічного рН, зв’язування з білками становить 80%, що разом обмежує трансфер до грудного молока.

Дослідження 2000 року виявило, що порада лікаря була єдиним істотним предиктором для жінки обирати грудне вигодовування на фоні лікування пропілтіоурацилом. В післяпологовому періоді порівняли 36 жінок з гіпертиреозом, які потребували лікування пропілтіоурацилом, 30 жінок, які вже не потребували такого лікування, та 36 здорових жінок з контрольної групи. Бажання вигодовувати дитину в цих групах було наступним: 44%, 83% та 83%, відповідно. 15 жінкам з групи пропілтіоурацилу поради щодо грудного вигодовування надали 22 лікарі (20 рекомендували, 1 був проти, 1 сумнівався). Серед тих жінок з групи пропілтіоурацилу, які годували дітей сумішами 11 отримали пораду від 17 лікарів (4 рекомендували грудне вигодовування, 12 були проти, 1 сумнівався).

Американська академія педіатрії класифікує пропілтіоурацил як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 28.10.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 29.10.2017 р.

Група/призначення:

Антитиреоїдний препарат, гальмує утворення гормонів щитоподібної залози – тироксину (Т₄) та трийодтироніну (Т₃). Це активний метаболіт карбімазолу – антитиреоїдного препарату.

Покази: тиреотоксикоз, підготовка до хірургічного лікування тиреотоксикозу, підготовка до лікування радіоактивним йодом.

Альтернативні назви / синоніми:

Мерказол, мерказоліл, тапазол, тіамазол.

Діюча речовина: метимазол.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При впливі препарату в період органогенезу виникають структурні аномалії, що припускає фенотип метимазолової ембріопатії (вроджена аплазія шкіри, атрезія хоан, атрезія стравоходу, лицеві дизморфії, затримка розвитку), але повний спектр аномалій потребує подальшого підтвердження. Деякі аномалії також спостерігали при нелікованому гіпертиреозі. Якщо для контролю захворювання матері необхідно використати метимазол або карбімазол слід призначати найнижчу можливу дозу. Одне рев’ю рекомендує призначати дозу, скориговану для підтримки вільного тироксину матері на рівні помірного тиреотоксичного  рівня.

Згідно з багатьма джерелами препаратом вибору при вагітності є пропілтіоурацил, але деякі вчені занепокоєні його можливою гепатотоксичністю. Пропілтіоурацил широко використовується в Північній Америці, а метимазол – в Європі, Південній Америці та Азії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Лікування вагітних щурів та мишей згідно  з дослідженнями 2014 року не призводило до підвищення частоти аномалій за винятком істотного зменшення куприко-тім’яного розміру у плодів щурів при дозі 10 мг/кг/день. Не виявляли відхилень в розмірах плодів, вазі та рівні резорбції. Хоча метимазол не був тератогенним для кролів, новонароджені щури з впливом препарату трансплацентарно та з молоком продемонстрували порушення розвитку центральної нервової системи. В цих тварин тривалий вплив препарату призводив до поведінкових порушень. Лікування вагітних макак резус на пізніх термінах вагітності сприяло поведінковому дефіциту у потомства, що порівняльно з когнітивним дефіцитом. Експериментальні дослідження у еутиреоїдних тварин можуть не адекватно моделювати клінічне застосування цього препарату.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Метимазол швидко проникає до плаценти. Двом пацієнткам за 2 години до проведення терапевтичного аборту в ІІ триместрі призначили одноразово 10 мг ³⁵S-міченого метимазолу  перорально. Співвідношення в сироватці плода та матері становило 0,72 та 0,81, що становить 0,22% та 0,24% від призначеної дози. В цьому ж дослідженні трьом жінкам в терміні 14, 14 та 20 тижнів вагітності призначали еквімолярні дози карбімазолу (16,6 мг). Сироваткове співвідношення плід:мати становило 0,80-1,09 із загальною радіоактивністю плода 0,17%-0,87%. Найвищий рівень в сироватці та тканинах виявлено у плода терміном 20 тижнів.

Про порівняння плацентарного трансферу метимазолу та пропілтіоурацилу в перфузованій плаценті людини повідомили у 1997 році. Істотної різниці не спостерігали, тому автори дійшли висновку про подібність кінетики плацентарного трансферу двох препаратів.

Давніші повідомлення описали 11 випадків дефектів шкіри голови (вроджена аплазія шкіри, aplasia cutis congenital) у новонароджених з пренатальним впливом метимазолу чи карбімазолу (останній конвертується до метимазолу in vivo). В 2 з 11 немовлят також спостерігали дефекти пупкового канатика (персистуючий урахус (patent urachus); персистуюча вітрова протока (patent vitelline duct), але оскільки такі дефекти дуже рідко зустрічаються вони можуть представляти синдром. В одному з вищенаведених випадків рівень альфа-фетопротеїну був підвищеним в сироватці та навколоплодових водах. В новонародженого виявлено тільки один дефект – скальпу розміром 6 см (вплив метимазолу  в І триместрі в дозі 10 мг/день).

Частота вроджених вад у дітей не лікованих жінок з гіпертиреозом вища за цей показник у жінок, які отримували метимазол. Окремі повідомлення інформують про наступні вроджені вади при лікуванні метимазолом як в І триместрі, так і протягом вагітності: атрофія мозку (2 випадки), атрезія стравоходу та трахеостравохідна нориця (4 випадки), синдром Ді Джорді, транспозиція великих судин, атрезія хоан (9 випадків), колобома сітківки, гастрошизис та гіпотелія (2 випадки), пролапс клубової кишки через персиситуючий омфаломезентеріальний тракт, мікротія (3 випадки). Ці випадки не демонструють причинного зв’язку. Стаття 2003 року щодо немовлят з атрезією стравоходу (1) та атрезією жовчних шляхів (1) від матерів з гіпертиреозом, лікованих метимазолом тільки після 14 тижня вагітності ставить питання про те, що нелікований гіпертиреоз, а не метимазол підвищує ризик вроджених аномалій.

Дослідження 1987 року аналізувало вроджені дефекти шкіри у 49091 народжених живими. Виявлено 25 (0,05%) таких випадків, 13 з них (0,03%) на скальпі. В групі 48057 жінок 24 лікували метимазолом або карбімазолом в І триместрі, але в жодної з них не народилась дитина з дефектами шкіри. Автори повідомили, що не можуть виключити асоціації між терапією та дефектами шкіри голови, однак вона є слабкою, якщо існує.

Рев’ю близько 50000 вагітностей в Нідерландах не ідентифікувало асоціації між метимазолом та дефектами шкіри.

Дослідження випадок-контроль повідомило асоціацію між лікуванням матерів з гіпертиреозом метимазолом та атрезією хоан (співвідношення шансів 17,75; 95% ДІ 3,49-121,40). В 9 з 10 випадків лікування було розпочате до вагітності середньою дозою 20,5 мг/день (5-60 мг/день). Автори підозрюють, що така асоціація швидше пов’язана з гіпертиреозом матері, аніж з лікуванням метимазолом. Це припущення базується частково на результатах одного дослідження, яке виявило підвищення ризику від нелікованого гіпертиреозу і частково через віру в те, що атрезія хоан виникає після 9-10 тижнів вагітності. Цей передбачуваний термін розвитку атрезії хоан йде в розріз з окремими випадками такої вади, коли вплив метимазолу відбувався після 7 місяця вагітності. Автори також повідомляють про часті лицеві дизморфії у 10 дітей: широкі аркоподібні брови (8/10), широке чоло (7/10), широкий корінь носа (7/10) та/або гіпоплазію крил носа (4/10). Іншими аномаліями були гіпотелія, крипторхізм, мікроцефалія, дефект міжшлуночкової перетинки.

У двох немовлят з пренатальним впливом антитиреоїдних препаратів діагностували атрезію ануса та транспозицію великих артерій (помер у віці 3 днів життя). У великому проспективному дослідженні в групі 25 пацієнтів з впливом одного або більше нейодованих  тиреоїдних супресантів  в І триместрі  9 жінок приймали метимазол. Виявлено 4 дітей з неспецифічними вадами, що може припускати тератогенність. Однак, інші 16 жінок приймали інші препарати, тому про зв’язок між метимазолом та аномаліями не можна стверджувати. У дослідженні з охопленням 25 немовлят з впливом карбімазолу у 2 виявлено дефекти: двобічна вроджена катаракта, часткова адактилія правої стопи. Відсутні докази асоціації з лікуванням, оскільки не ідентифіковано специфічних вад. Окрім того інші повідомлення описали використання метимазолу та карбімазолу при вагітності без аномалій у плодів.

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 5 новонароджених, які зазнали впливу метимазолу в І триместрі. Зареєстровано 1 (20,0 %) велику вроджену ваду розвитку при жодній очікуваній – гіпоспадію.

Повідомлення 1984 року описало зв’язок між хворобою Грейвса (токсичний дифузний зоб) у матері та великими структурними аномаліями зовнішніх органів, включно з ротовою порожниною у 643 новонароджених. З 167 дітей, народжених матерями з гіпертиреозом в період вагітності, 117 зазнали впливу метимазолу. Матері 50 дітей не отримували лікування крім субтотальної тиреоїдектомії до або при вагітності. Частота аномалій в цих двох групах становила 1,7% (2 з 117) та 6,0% (3 з 50), відповідно. В групі 476 немовлят еутиреоїдних при вагітності матерів 126 жінок лікували метимазолом, а 350 не отримували лікування (за винятком хірургічного). В групі метимазолу не виявлено вроджених вад розвитку, а в групі без лікування – 1 ваду (0,3%), відповідно. Різниця частоти вроджених вад у немовлят, матері яких не отримували лікування, в групах з гіпертиреоїдним та еутиреоїдним статусом була істотною (6% проти 0,3%, р<0,01). Аналогічно різниця між двома групами в загальній частоті вроджених вад також була значною: 3% (5 з 167) проти 0,2% (1 з 476), (p<0,01). Діагностовано наступні вроджені вади: аномалію мочки вуха (метимазол, гіпертиреоїдна мама), омфалоцеле (метимазол, гіпертиреоїдна), атрезію ануса (гіпертиреоїдна), аненцефалію (гіпертиреоїдна), розщілину губи (гіпертиреоїдна), полідактилію (еутиреоїдна). Автори вважають, що саме захворювання матері спричиняє вроджені вади розвитку, а вплив метимазолу поменшує такий ризик.

Кілька досліджень вивчали вагітності, ускладнені гіпертиреозом та впливом метимазолу і карбімазолу на тиреоїдний індекс плода та матері. При окремих вагітностях у матерів з тиреотоксикозом тиреотоксикоз у плода лікували карбімазолом (20-40 мг/день) з успішним зникненням тахікардії в обох випадках та зобу в одного немовляти. Жінку з гіпертиреозом лікували частковою тиреоїдектомією до вагітності. В наступному всі 4 вагітності ускладнювались гіпертиреозом у плодів. При перших двох вагітностях антитиреоїдна терапія не призначалась; перша закінчилась мертвонародженням на пізньому терміні, друга – народженням дитини з дефектами шкіри голови. Обидва несприятливі випадки сумісні з гіпертиреозом. При наступних двох вагітностях призначали карбімазол, народились здорові діти.

У 1992 році повідомили результати ретроспективного аналізу вагітностей з гіпертиреозом, при яких призначався метимазол (N=36) або пропілтіоурацил (N=99). В одного немовляти (2,8%) з метимазолової групи виявлено вроджену ваду (пахову килу), в групі пропілтіоурацилу – в 3 (3,0%) дітей (дефект міжшлуночкової перетнки, стеноз легеневої артерії, персистуюча артеріальна протока в доношеної дитини). Дефектів шкіри голови не виявляли.

Повідомлення 2001 року описало результати вагітностей 241 жінки, консультованої тератологічними інформаційними службами (Teratology Information Services, TIS) від європейської мережі (European Network of Teratology Information Services) через вплив карбімазолу (20-40 мг/день) або метимазолу (8-50 мг/день) в І триместрі вагітності. Контрольну групу становили 1089 вагітних, які звернулись в TIS через прийом не тератогенних препаратів. Не спостерігали підвищення частоти великих вроджених вад в основній групі при порівнянні з контрольною. Однак, в двох новонароджених були дефекти (атрезія хоан, атрезія стравоходу), характерні для метимазолової ембріопатії.

Повідомлення про окремі випадки.

Повідомлення 1987 року описує новонароджену дівчинку (46,ХХ) з пренатальним впливом метимазолу та пропранололу (неселективний бета-блокатор) з приводу гіпертиреозу у матері. При народженні діагностовано атрезію хоан, проведено хірургічне лікування. У віці 6 місяців визначено затримку розвитку, особливо моторного, помірну двобічну нейросенсорну глухоту і рецидивуючий дакріоцистит. У віці 3,5 років затримка розвитку була значною. Вага та ріст були нижче 3-го перцентиля, спостерігали невелику ділянку алопеції в парієтальній частині, ближче до середньої лінії, на фоні незміненої шкіри голови в інших ділянках. Грудна клітина була симетричною, проте соски відсутні (ателія). Також відзначили монголоїдний розріз очей, епікант, широке перенісся з незначно вивернутими ніздрями, у вигляді намету верхню губу, короткий фільтр.

У 1992 році повідомили про два випадки атрезії стравоходу та трахеостравохідної нориці у немовлят з впливом метимазолу протягом вагітності (30 мг/день). Матері мали еутиреоїдний статус протягом вагітності. Обидва новонароджені були малими для гестаційного віку і мали при пальпації зоб з лабораторними ознаками гіпотиреозу. Діти померли від післяопераційного сепсису та ниркової недостатності. На аутопсії крім вищезазначених вад в однієї дитини виявлено дефект міжшлуночкової перетинки та дивертикул Меккеля, і в обох дифузний зоб. Через відносно низьку частоту атрезії стравоходу та трахеостравохідної нориці (1/3000 – 1/4500) автори вважають причиною їх виникнення метимазол.

Два повідомлення 1994 та 1995 років інформували про аплазію шкіри в 2 новонароджених з пренатальним впливом метимазолу. У першому випадку автори не були певні в асоціації між препаратом та дефектом шкіри. Інша група авторів вважає таку асоціацію сильною. Обидві групи вчених дійшли висновку, що такі випадки не спостерігали при використанні пропілтіоурацилу, тому слід надавати перевагу цьому препарату для лікування гіпертиреозу при вагітності.

У 1997 році повідомили про новонароджену дівчинку з пренатальним впливом метимазолу протягом перших 2 місяців вагітності, а далі  пропілтіоурацилу до пологів. Вага, ріст та каріотип (46,ХХ) дитини були нормальними. У дитини діагностували атрезію хоан, колобому райдужки/сітківки справа, правобічну пієлоектазію, малі аномалії обличчя.

Коротке повідомлення 1996 року описує множинні вади розвитку у новонародженого, мама якого отримувала метимазол. Протягом І триместру вживався метопролол (кардіоселективний бета-1-адреноблокатор, 150 мг/день) та метимазол (30 мг/день). Також протягом наступного періоду вагітності жінка приймала левотироксин (гормон щитоподібної залози). На 9 тижні відмінили метопролол, а дозу метимазолу поступово знижували до проведення тотальної тиреоїдектомії на 18 тижні. На 27 тижні наступили передчасні пологи з народженням хлопчика вагою 750 грам, оцінкою за шкалою Апгар 1, 0 та 3 бали на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. У дитини виявлено наступні вроджені вади розвитку: атрезію хоан, атрезію стравоходу з трахеостравохідною норицею, омфало-кишкове з’єднання, множинні дефекти міжшлуночкової перетинки. Дитина померла на 6 тижні життя від ускладнень після хірургічного лікування.

У повідомленні 1998 року інформують про хлопчика віком 3 років з атрезією хоан (хірургічна корекція після народження), гіпоплазією сосків (гіпотелія), затримкою розвитку. Протягом 34 тижнів вагітності мама приймала карбімазол, але мала еутиреоїдний стан в пологах. Після народження відзначали гіпотонію, яка не зникла до віку 3 років. При огляді виявили затримку розвитку, особливо моторного, вага та ріст нижче 10-го перцентилю. Також описали лицеві дизморфії: короткі монголоїдного розрізу очні щілини, малий ніс та рот, короткий фільтр, гіпопластичні вивернуті ніздрі. До того в матері народилась здорова дитина. Автори вважають такі зміни рідким синдромом метимазолової ембріопатії.

У 1999 році повідомили про новонародженого з множинними вродженими вадами розвитку при пренатальному впливі метимазолу в дозі 20 мг/день. На фоні терапії мама була еутиреоїдна, приймала метимазол протягом 9 років перед заплідненням та ще перші 7 тижнів вагітності. Надалі жінку перевели на пропілтіоурацил до кінця вагітності. Від передчасних пологів на 31 тижні вагітності (розрив мембран) народився хлопчик вагою 1475 грам (25-50 перцентиль). Респіраторний дистрес потребував штучної вентиляції. У новонародженого діагностували наступні вроджені вади: двобічну атрезію хоан, атрезію стравоходу з трахеостравохідною норицею, персистуючу артеріальну протоку (спонтанно закрилась у віці 2 місяців), перивентрикулярну лейкомаляцію з двобічними паріетально-окципітальними кавітаціями. Останню ваду виявлено при комп’ній томографії у 2 роки, і, як вважають, вона спричинена гіпоксично-ішемічним ураженням та недоношеністю. У віці 7 місяців офтальмологічне дослідження виявило двобічний конвергентний страбізм, помірну блідість зіниці, дифузну депігментацію очного дна. Спостерігали важку затримку психомоторного розвитку та змішаний тетрапарез. У віці 4,25 років вага та ріст були нижчі за 3-й перцентиль, дитина не могла сидіти та ходити без підтримки, не розмовляла. При огляді відзначили доліхоцефалію, двобічний птоз, епікант, конвергентний страбізм, молярну гіпоплазію, малий ніс з помірно вивернутими ніздрями, довгий гладкий фільтр, високе піднебіння, аксіальну гіпотонію, гіпертонію кінцівок, слабке утримування голівки, моро-подібні рефлекси, двобічну клишоногість. На потилиці відзначили дефект (6 х 6 см)  з коротким, рідким, кучерявим, гіпопігментованим волоссям. Виходячи з подібних попередньо описаних випадків автори вважають, що в дитини присутній специфічний синдром вроджених вад внаслідок тератогенного впливу.

У 2000 році описали різні вроджені аномалії у новонародженої дівчинки, маму якої утримували у еутиреоїдному статусі метимазолом (30 мг/день). При народженні виявили аплазію шкіри. У віці 18 місяців виникли судоми, у 3 роки – окружність голови, вага та ріст були в межах норми (70-80 перцентиль), як і психомоторний розвиток. Також відзначили синофриз. Виявлено ділянки гіперпігментації шкіри спини, два додаткові соски, двобічну синдактилію ІІІ-IV кистей та ІІ-ІІІ стоп, дистрофічні, малі нігті на кистях, поздовжні гребні на пальцях кистей. При МРТ, електроенцефалографії та каріотипуванні відхилень не виявлено.

Автори вважають, що цей випадок представляє нову комбінацію ознак, включно з ектодермальними (аномалії пальців та шкіри) та епілепсією, що асоціюється з впливом метимазолу.

У 2003 році повідомили про результати 2 вагітностей з гіпертиреозом. Діагноз встановили на початку ІІ триместру, лікування метимазолом розпочали на 14 та 16 тижнях, відповідно. В першому випадку дизиготні близнюки дівчатка вагою 2000 грам та 1200 грам народились на 33,5 тижні. Одна з дівчаток мала атрезію стравоходу та трахеостравохідну норицю. Після хірургічної корекції дитина розвивалась нормально у віці 9 місяців. В другому випадку діагностували внутрішньоутробну затримку розвитку у народженої на 33 тижні дівчинки вагою 1400 грам, оцінкою за шкалою Апгар 6 та 10 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. У немовляти розвинулась жовтяниця, при обстеженні виявлено відсутність жовчного міхура та протоків. На момент повідомлення у віці 18 місяців дівчинка очікувала трансплантацію печінки. Обидві дитини при народженні були еутиреоїдними. Оскільки описані дефекти асоціювались з прийомом метимазолу в І триместрі, автори підняли питання про те, чи нелікований гіпертиреоз сам по собі не дає тератогенного впливу.

Інше повідомлення 2003 року описує два випадки вроджених вад. Обидві вагітності (одна двійнею) перебігали на фоні лікування метимазолом в І триместрі. В одному випадку метимазол (10 мг/день) замінили на 8 тижні пропілтіоурацилом. На 36 тижні народилась еутиреоїдна дівчинка вагою 2550 грам, оцінкою за шкалою Апгар 5, 7 та 7 балів на 1-й, 5-й і 10-й хвилинах, відповідно. У дитини діагностували наступні вроджені вади розвитку: атрезію хоан, аплазію шкіри, пупкову килу, сакральний синус, гіпертонус кінцівок, антимонголоїдний розріз очей. В другому випадку (двійня) мама приймала метимазол (40 мг/день) до 18 тижня, коли дозу знизили до 20 мг/день. Новонароджені хлопчики (еутиреоїдні), вагою 1850 та 1900 грам, оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. У більшої дитини не виявлено вроджених вад, а у меншої – дефект шкіри голови на всю товщину в парієтальній ділянці та невелике омфалоцеле. У віці 12 місяців у цієї меншої дитини спостерігали затримку моторного розвитку, в той час як старша дитина розвивалась нормально.

Повідомлення 2007 року описує хлопчика, чия мама приймала метимазол протягом більшої частини вагітності; 50 мг/день від запліднення до 5,5 тижня, без лікування до 9 тижня, надалі 30 мг/день до пологів. На 40 тижні народилась дитина вагою 2270 грам, оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Обстеження у віці 19 місяців життя виявило наступне: ріст 75 см (3-й перцентиль), вага 8,9 кг (<перцентиля), окружність голови 44 см (<3 перцентиля). Релевантні ознаки включали: монголоїдний розріз очей, аркоподібні розлогі брови, малий ніс з широким коренем, обмеження рухів верхніх кінцівок, двобічний радіоульнарний синостоз. У віці 4 років 5 місяців діагностовано затримку розумового розвитку.

У 2001 році данські дослідники виявили підвищення частоти вроджених вад розвитку у дітей з впливом як метимазолу/карбімазолу, так і пропілтіоурацилу, а також при вагітностях, коли переводили жінок з останнього препарату на метимазол/карбімазол після І триместру. Метимазол/карбімазол і пропілтіоурацил асоціюються з мальформаціями сечової системи, пропілтіоурацил – з вадами обличчя та шиї. У дітей з пренатальним впливом метимазолу/карбімазолу діагностували атрезію хоан, атрезію стравоходу, омфалоцеле, аномалії омфаломезентеріального тракту, аплазію шкіри (комбінований скорегований ризик 21,8, 95% ДІ 13,4-35,4). Наступний розширений аналіз цих даних демонструє асоціацію між раннім гестаційним використанням метимазолу/карбімазолу та дефектами серцевих перетинок. Автори відмічають, що такі знахідки повідомлялись ними самими та іншими дослідниками.

Японське дослідження 2015 року ретроспективно порівнювало результати вагітностей жінок з гіпертиреозом, лікованих йодидом калію та метимазолом в І триместрі вагітності, оцінюючи частоту вроджених вад розвитку та функцію щитоподібної залози новонароджених. В групі калію йодиду частота вроджених вад становила 4/260(1,53%) – значно нижчий показник, аніж в групі метимазолу – 47/1134 (4,14%). Всі діти з вродженими вадами з групи калію йодиду (4) на дуже ранньому терміні вагітності зазнали впливу метимазолу. Жодна дитина з групи калію йодиду не мала зобу чи порушення функції щитоподібної залози. Оскільки японські жінки мають вищий рівень йоду, ніж в інших країнах, автори відзначають, що їхні знахідки можуть не відповідати популяціям з м’яким та помірним йододефіцитом.

Лікування гіпертиреозу у матерів може призвести до помірного гіпотиреозу у плодів внаслідок підвищеного рівня тіреотропного гормону гіпофіза у плода. Такий ефект зазвичай зникає за кілька днів без лікування. Як виняток, одна новонароджена дитина з пренатальним впливом 30 мг карбімазолу на день протягом всієї вагітності при народженні не мала відхилень, проте згодом виник гіпотиреоз, прояви якого спостерігались  і у віці 2 місяців, а в подальшому відзначали затримку розумового розвитку.

Коротке іспанське повідомлення 1992 року аналізувало зв’язок між незаконним та неконтрольованим використанням метимазолу в харчуванні великої рогатої худоби для прибавки ваги та вродженою аплазією шкіри голови у людей. У 1990-1991 роках в регіонах, де такі добавки використовувались, зареєстровано 7 випадків цієї рідкісної вади.

Невеликий, зазвичай не обструктивний зоб часто спостерігають у новонароджених з впливом пропілтіоурацилу. Тільки два випадки зобу відзначили у немовлят з впливом карбімазолу і жодного в групі метимазолу. Довготривале спостереження за 25 дітьми з впливом карбімазолу продемонструвало нормальний розвиток.

Раніше пропагувалась комбінована терапія тиреоїдними-антитиреоїдними препаратами, але зараз вона вважається недоречною через наступні причини: 1) використання тиреоїдних гормонів може потребувати вищих доз антитереоїдних препаратів; 2) плацентарний трансфер левотироксину та ліотироніну є мінімальним і недостатнім для зворотнього гіпотиреозу у плода.

Рев’ю 2002 року щодо впливу антитиреоїдних препаратів дійшло висновку про недостатність доказів специфічного метимазолового синдрому. Однак, ряд повідомлень про вроджену аплазію шкіри припускає слабку асоціацію, але це потребує додаткових досліджень.

Дослідження 1992 року повідомило про відсутність різниці щодо інтелектуальних здібностей дітей 31 матері з тиреотоксикозом, лікованої в період вагітності метимазолом (N=15) або пропілтіоурацилом (N=16) при порівнянні з контрольною групою дітей без такого впливу. Жодна дитина не мала гіпотиреозу чи зобу при народженні. Не було різниці між антитиреоїдними препаратами та кореляції між дозою та рівнем розумового розвитку.

Через можливу асоціацію між аплазією шкіри та іншими вадами і проникненням метимазолу до грудного молока багато дослідників (але не всі) вважають препаратом вибору для лікування гіпертиреозу при вагітності пропілтіоурацил.

Застосування препарату під час вигодовування:

Метимазол проникає до грудного молока. У пацієнтки, яка отримала 10 мг радіоактивно міченого карбімазолу (in vivo конвертується до метимазолу) співвідношення молоко:плазма становило сталу величину протягом 24 годин – 1,05. Це становить приблизно 0,47% дози. В другому дослідженні пацієнтці призначили 2,5 мг метимазолу кожні 12 годин. Середнє співвідношення молоко:плазма становило 1,16, тобто 13-39 мкг метимазолу за добу з грудним молоком. При лікуванні добовою дозою 20 мг до грудного молока проникає 3 мг/день метимазолу. 5 жінкам в період лактації призначили 40 мг карбімазолу, середнє співвідношення молоко : плазма становило через 1 годину 0,72. Через 8 годин після дози співвідношення молоко:плазма становило 0,98. Нове радіоімунне дослідження з’ясувало рівень метимазолу після прийому одноразової пероральної дози 40 мг 4 жінками в період лактації. Середнє співвідношення молоко:плазма в перші 8 годин становило 0,97 з екскрецією до молока 70 мкг.

Публікація 1987 року описала результати терапії карбімазолом у жінки, яка годувала двійню. Через 2 місяці після пологів жінка почала приймати карбімазол (30 мг/день). З настанням еутиреоїдного стану дозу знизили. Три парні виміри встановили співвідношення молоко: плазма на рівні 0,30-0,70. Середня концентрація вільного матимазолу в молоці, визначена між 2 та 16 тижнями лікування, була 43 нг/мл (0-92 нг/мл). Пік наступив через 2-4 години після дози. Середній рівень в плазмі двійнят – 45 нг/мл (0-105 нг/мл) та 52 нг/мл (0-156 нг/мл), з найвищою концентрацією на фоні материнської дози 30 мг/день. Не виявлено клінічних ознак пригнічення щитоподібної залози, а також після тестування функції в період грудного вигодовування.

Два інші дослідження також не виявили впливу на клінічний статус чи функцію щитоподібної залози немовлят на грудному вигодовуванні у випадку прийому матерями карбімазолу або метимазолу. Одне повідомлення інформує про відсутність несприятливих наслідків протягом 3-тижневого дослідження в групі 11 немовлят, чиї матері приймали 5-15 мг/день карбімазолу. Інше дослідження підтверджує нормальну тиреоїдну функцію у 35 немовлят на грудному вигодовуванні (за період 1-6 місяців), матері яких лікувались карбімазолом (5-15 мг/день). Більшість матерів отримували 5-10 мг/день, а шість – 20 мг/день протягом 1-го місяця, а далі 5 мг/день.

Оскільки деякі дослідження повідомили про можливу тиреоїдну дисфункцію у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, раніше метимазол та карбімазол вважались протипоказаними при лактації. Якщо жінка потребує антитиреоїдного лікування препаратом вибору вважають пропілтіоурацил, особливо тому, що він іонізується до фізіологічного рН і зв’язування з білками становить 80%. На відміну від нього метимазол не іонізується і не зв’язується з білками, але малі дози метимазолу (≤10-20 мг/день) не становлять великого ризику для дитини на грудному вигодовуванні за умови моніторингу функції щитоподібної залози (раз або двічі на тиждень).

Довготривале дослідження 2000 року підтвердило відсутність токсичного впливу на немовлят матерів, лікованих метимазолом. Всього аналізували 139 матерів з тиреотоксикозом в період лактації та їхніх немовлят, 51 жінка отримувала метимазол при вагітності і продовжувала лікування в період грудного вигодовування. Інші 88 жінок розпочали лікування метимазолом в період лактації з дози 10-20 мг/день протягом 1-го місяця, 10 мг/день на другий місяць, надалі по 5-10 мг/день. Рівень метимазолу в сироватці немовлят, чиї матері приймали добову дозу 20 мг становив <0,03 мкг/мл через 2 години після годування. Не виявлено впливу на функцію щитоподібної залози в різні періоди до 12 місяців. При сліпому аналізі загальний рівень IQ, включно з вербальним та поведінковим індексами у 14 дітей віком 48-74 місяців з впливом метимазолу в період грудного вигодовування не відрізнявся від аналогічних показників 17 дітей з контрольної групи без такого впливу.

Американська тиреоїдна асоціація дійшла висновку про безпечність метимазолу при грудному вигодовуванні в дозах 20-30 мг/день окремими дозами зразу після годування дитини. Також рекомендовано рутинний моніторинг немовлят щодо рівня тироксину (Т₄) та тиреотропного гормону (ТТГ).

Американська академія педіатрії класифікує метимазол та карбімазол як препарат, сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.10.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.10.2017 р.