ВАРФАРИН

Група/призначення:

Антикоагулянти, антитромботичні засоби. Пероральний антикоагулянт непрямої дії, похідне кумарину.

Покази: лікування та профілактика тромбозів глибоких і проксимальних венозних судин нижніх кінцівок, тромбозу мозкових судин, тромбоемболії легеневої артерії, вродженої тромбофілії.

Альтернативні назви / синоніми:

Похідні кумарину, кумарин, аценокумарол, кумадин, дикумарин, феніндіон, фенілін, фенпрокумон.

Діюча речовина: кумарин.

Рекомендації при вагітності: протипоказані в І триместрі.

Рекомендації при лактації: сумісні, крім феніндіону.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Похідні кумарину в І триместрі асоціюються з високим ризиком для плода. Очікується, що лише 70% вагітностей закінчаться народженням здорових дітей. Влив на 6-9 тижнях призводить до формування так званого фетального варфаринового синдрому з частотою до 25%. Плоди з впливом препаратів до та після цього періоду можуть мати інші аномалії, але зв’язок між ними та варфарином невідомий. Також підвищується ризик спонтанних абортів, мертвонароджень, неонатальної смертності. Якщо стан матері вимагає призначення антикоагулянтів ризик несприятливих наслідків можна зменшити призначенням гепарину з 6 до 12 тижня вагітності  і знову перед пологами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів варфарин спричиняє максилоназальну гіпоплазію та скелетні аномалії. Можливим механізмом впливу похідних кумарину на виникнення аномалій кісток та хряща у людини є пригнічення епоксид редуктази вітаміну К (фермент, який перетворює неактивну форму вітаміну К в активну). У щурів ці аномалії не попереджувались одночасним введенням вітаміну К. Автори дослідження припустили, що аномалії, більш ймовірно, асоціюються з позапечінковим дефіцитом вітаміну К, який перешкоджає нормальному формуванню матричних білків кісткової тканини.

 Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Перший випадок кумаринової ембріопатії описано у 1966 році і з того часу з’явилось багато відповідних повідомлень.

Основними проблемами, асоційованими з похідними кумарину є наступні:

• ембріопатія (фетальний варфариновий синдром)
• вади центральної нервової системи
• спонтанні аборти
• мертвонародження
• недоношеність
• крововиливи

Ознаки фетального варфаринового синдрому:

• гіпоплазія носа внаслідок порушення розвитку носової перетинки та епіфізів (зернистість), перенісся запале, створює сплощений вигляд. Через обструкцію верхніх дихальних шляхів часто виникає респіраторний дистрес. Зернистість епіфізів є рентгенологічною знахідкою, яка зникає з кальцифікацією епіфізів, однак, гіпоплазія кінцівок з первинним залученням дистальних фаланг виявляється в 1/3 дітей з варфариновою ембріопатією. Гіпоплазія носа може бути вираженою і при асоціації з атрезією хоан потребує інтубації.

Інші риси:

• вага новонароджених <10 перцентиля для гестаційного віку;
• вади очей (сліпота, атрофія оптичних нервів, мікрофтальмія) також при впливі в ІІ та ІІІ триместрах;
• гіпоплазія кінцівок (від вираженої ризомеличної карликовості до вкорочення пальців та дистрофічних нігтів);
• затримка розвитку;
• судоми;
• сколіоз;
• глухота;
• вроджена вада серця;
• смерть.

Критичним періодом впливу для формування фетального варфаринового синдрому є 6-9 тижнів вагітності. Всі відомі випадки обумовлені впливом в цей період гестації.

Вплив після І триместру загрожує розвитком вад центральної нервової системи. Не описано конкретних вад, немає чіткої кореляції з терміном впливу, лише відомо, що у всіх випадках препарат діяв у ІІ та/або ІІІ триместрах. Після виключення з аналізу тих випадків, які, ймовірно, викликані  пізніми фетальними або неонатальними крововиливами, вважається, що вади центральної нервової системи у 13 немовлят представляють характерні аномалії як результат ранніх фетальних кровотеч з подальшим рубцюванням. Виявлено 2 характерні стани: 1) дисплазія середньої лінії спини, яка характеризується агенезією мозолистого тіла, аномалією Денді-Уокера, серединною мозочковою атрофією (можлива наявність енцефалоцеле); 2) вентральна дисплазія середньої лінії, яка характеризується атрофією зорового нерву (аномалії очей). Інші ознаки ураження центральної нервової системи в 13 немовлят були наступними (в дужках кількість немовлят):

• затримка розумового розвитку (13)
• сліпота (7)
• спастичність (4)
• судоми (3)
• глухота (1)
• сколіоз (1)
• затримка росту (1)
• смерть (3)

Довготривалі наслідки у дітей з ураженням центральної нервової системи важчі, ніж від фетального варфаринового синдрому.

Повідомляється про наступні результати в 471 випадку пренатального впливу похідних кумарину до 1983 року:

• Вплив у І триместрі (263):
• Нормальні немовлята – 167 (63%)
• Спонтанні аборти – 41 (16%)
• Мертвонароджені/померлі – 17 (6%)
• Фетальний варфариновий синдром – 27 (10%)
• Вади центральної нервової системи/інші дефекти – 11 (4%)
• Вплив у ІІ триместрі (208):
• Нормальні немовлята – 175 (84%)
• Спонтанні аборти – 4 (2%)
• Мертвонароджені/померлі – 19 (9%)
• Вади центральної нервової системи/інші дефекти – 10 (5%)
• Всі немовлята (471):
• Нормальні немовлята – 342 (73%)
• Спонтанні аборти – 45 (10%)
• Мертвонароджені/померлі – 36 (8%)
• Фетальний варфариновий синдром /вади центральної нервової системи/інші дефекти – 48 (10%)

Крововиливи спостерігали у 11 (3%) нормальних новонароджених (доношених та недоношених).

У 10 немовлят діагностували інші вади (нефетальний варфариновий синдром та не вади центральної нервової системи). Вважається, що ці дефекти не пов‘язані з впливом похідних кумарину. Це були наступні випадки:

• Аспленія, двокамерне серце, агенезія легеневої артерії;
• Аненцефалія, розщілина хребта, відсутність ключиць;
• Вроджена вада серця, смерть;
• Фетальний дистрес, фокальні судоми;
• Двобічна полідактилія;
• Вроджена лейома рогівки;
• Некласифіковані множинні вроджені вади;
• Аспленія, вроджена вада серця, неповний поворот кишечника, короткі широкі фаланги, гіпопластичні нігті;
• Єдина нирка, дефекти пальців стопи, інші аномалії, смерть;
• Розщілина піднебіння

Дослідження 1984 року охопило 22 дітей віком, в середньому, 4 років, які зазнали пренатального впливу варфарину. Фізичний та розумовий розвиток не відрізнявся при порівнянні з контрольною групою.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 22 новонароджених, які зазнали впливу варфарину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (4,5%) велику вроджену ваду при 1 очікуваній.  Це була кардіоваскулярна вада (0,2 очікуваних).

Тератологічна інформаційна служба повідомляє результати 666 вагітностей з впливом 1 або більше антагоністів вітаміну К, включно з фенпрокумоном (N=280), аценокумаролом (N=226), флуїндіоном  (N=99), варфарином (N=63) та феніндіоном (N=2). Результати вагітностей оцінювали за допомогою структурованих анкет або телефонного інтерв’ю з матерями або залученими лікарями. Автори повідомили про статистично значиме зростання ризику самовільного переривання (співвідношення шансів 3,78,95% ДІ 2,77-5,18), передчасних пологів (2,61,95% ДІ 1,76-3,86), великих вроджених вад (4,02, 95% ДІ 1,96-8,24) для всіх цих препаратів в цілому. Найвища частота вроджених вад виявлена для варфарину, однак, цей висновок базувався тільки на 5 випадках різноманітних вад (по 1 випадку дисплазії нирок, пілоростенозу, розширення шлуночків мозку, діафрагмальної кили, клишоногості). Хоча значне зростання ризику вроджених вад асоціювалось з впливом антагоністів вітаміну К в І триместрі (4,8% проти 1,4%; співвідношення шансів 3,86, 95% ДІ 1,86-8,00), діагностовано лише 2 випадки варфаринової ембріопатії серед 356 народжених живими (0,6%). Крім 2 дітей з діафрагмальною килою, причому в одному випадку вплив антагоністів вітаміну К відбувався поза критичним періодом і тому не пов’язаний з препаратами;  більшість вроджених вад були гетерогенними без ознак варфаринової ембріопатії.

Деякі повідомлення припускають можливість зменшення акушерського ризику застосуванням гепарину, в той час як інші вважають низькі дози варфарину (<5 мг) ефективнішими в антикоагулянтній дії. Частота несприятливих результатів вагітностей в цій групі становить: 12-15% мертвонароджень, 20% передчасних пологів, а частота нормальних народжень – 60-70%. Хоча існує загальна згода, що гепарин та, можливо, декстрин 70 (замінник плазми та інших компонентів крові) є антикоагулянтами вибору для вагітних з тромботичними захворюваннями, вони можуть не бути такими ефективними в контролі тромботичних ускладнень у жінок із протезованими клапанами серця. Цим пацієнткам деякими дослідниками рекомендовано призначати похідні кумарину, за винятком періоду з 6 до 12 тижнів вагітності, коли тератогенний вплив варфарину найбільш ймовірний. Однак, повідомляється і про несприятливі наслідки при лікуванні в ІІ та ІІІ триместрах.

Через потенційну токсичність  похідних кумарину на всіх стадіях вагітності деякі клініцисти вважають їх протипоказаними при вагітності.  Однак, доступне повідомлення про випадок використання «міні-дози» варфарину (1 мг/день) з 32 тижня вагітності до пологів, коли аналіз крові плода не демонстрував антикоагулянтних ефектів.

Після публікації цих даних з’явився ряд додаткових повідомлень та досліджень з описом результатів вагітностей з лікуванням похідними кумарину. Найбільше з цих досліджень залучило 156 жінок із штучними серцевими клапанами, в яких наступили 223 вагітності. За період 19 років жінок поділили на групи щодо потреби в лікуванні: 1) 68 вагітних отримували аценокумарол до встановлення вагітності, а надалі лікувались дипіридамолом (антиагрегант) чи аспірином, або обома препаратами; 2) 128 вагітностей з призначеним аценокумаролом протягом вагітності; 3) 12 вагітностей з лікуванням аценокумаролом, за винятком періоду від діагностування вагітності до 13 тижня, коли його замінили гепарином (антикоагулянт) і знову з 38 тижня до пологів; 4) вагітні з біологічними клапанами, які не отримували антикоагулянтів. Результати вагітностей в кожній групі були наступними: спонтанні аборти (10,3%; 28,1%; 0%; 0%), мертвонародження (7,4%; 7,1%; 0%; 6,7%), неонатальна загибель (0%; 2,3%; 0%; 0%). 38 обстежених дітей з груп 2,3 (7,9%) мали ознаки фетального варфаринового синдрому.

Наступне повідомлення цих же вчених у 1986 році інформувало про результати 72 проспективно аналізованих вагітностей. Вагітних поділили на 3 групи, відповідно до антикоагулянтної терапії: 1) 23 вагітні, які отримували аценокумарол крім періоду 6-12 тижнів, коли було призначено гепарин; 2) 12 вагітних, лікованих аналогічно 1-й групі, тільки гепарин ввели з 7 тижня вагітності; 3) 37 вагітних, які отримували аценокумарол протягом вагітності (вагітності в цій групі були діагностовані тільки після І триместру). Більшості пацієнток аценокумарол замінили гепарином після 38 тижня вагітності. Повідомляється про наступні результати вагітностей в 3 групах: спонтанні аборти (8,7%; 25%; 16,2%), мертвонародження (0%; 8,3%; 0%). Не всі новонароджені були обстежені, а серед обстежених фетальний варфариновий синдром виявлено в наступної кількості дітей: 0% в групі 1 (0 з 19-ти), 25% в групі 2 (2 з 8-ми), 29,6% в групі 3 (8 з 27-ми). Таким чином, 10 (28,6%) з 35 немовлят, які зазнали впливу, принаймні, в перші 7 тижнів вагітності мали варфаринову ембріопатію.

Доступні 5 повідомлень про окремі випадки застосування варфарину при вагітності. Наводимо деякі з них:

• Жінці з синдромом Марфана здійснено заміну дуги аорти і клапану в комбінації з обходом коронарної артерії на першому тижні вагітності (1-8 дні після запліднення). Лікування варфарином проводилось протягом вагітності. Шляхом планового кесаревого розтину народилась здорова дівчинка на 34 тижні.
• Варфарин призначили 34-річній жінці в ІІІ триместрі вагітності для лікування тромбозу глибоких вен внаслідок індукованої гепарином тромбоцитопенії. Здорова дитина народилась в термін.
• Жінку з тромбозом глибоких вен, який виник до вагітності, про яку йдеться, лікували варфарином перші 14 тижнів вагітності. Доношене немовля вагою 3660 грам з відсутнім диханням померло через 35 хвилин. На аутопсії виявлено практично повну агенезію діафрагми зліва та гіпоплазію обох легень. Зв’язок між вадою та варфарином невідомий.

Повідомляється про жінку, якій проведено заміну мітрального клапану за 8 місяців до вагітності та постійним прийомом варфарину до 6 тижня після останньої менструації. В цей термін припинили лікування варфарином, інші препарати не призначали, крім тютюнопаління не було інших шкідливих впливів. У доношеної дівчинки  відзначали затримку розвитку та наступні вроджені вади: трикутної форми обличчя з широким чолом, мікрогнатію, мікроглосію, гіпоплазію нігтів  кистей і стоп  та дистальних фаланг. При глибшому дослідженні зернистості епіфізів не виявлено; каріотип нормальний жіночий. У віці 1 року психомоторний розвиток був нормальним, але фізичний залишався затриманим. Автори дійшли висновку, що сукупність дефектів представляє ранній тератогенний ефект варфарину, але, в той же час, не могли виключити випадкової асоціації.

Повідомлення 1983 року описує наступні результати 14 вагітностей 13 жінок з протезованими клапанами серця, які отримували протягом вагітності варфарин: 2 спонтанні аборти, 2 недоношені мертвонароджені (один з аненцефалією), 2 новонароджені, які померли в неонатальному періоді. Сумарна фетальна та неонатальна смертність становила 43%. Інші дефекти включали зміни рогівки (N=2), брахідактилію та дисплазію нігтів (N=2), гіпоплазію носа (N=1).

Три новіші повідомлення інформують про результати вагітностей жінок зі штучними клапанами, які отримували антикоагулянти. Дослідження, результати якого опубліковані у 1996 році, описує 64 вагітності 40 жінок  із заміненими клапанами, в 34 з них – механічні клапани. Варфарин призначали при 47 вагітностях (23 жінки), гепарин – при 11 (11 жінок). При 6 вагітностях 6 жінкам антикоагулянти не призначались. Фетальні втрати (спонтанні аборти, неонатальна загибель після передчасних пологів, мертвонародження) діагностовано у 25 (53%) випадках варфаринової групи, 4 (36%) гепаринової групи, 1 (17%) групи без терапії. Виявлено вроджені вади у двох немовлят варфаринової групи: єдина нирка та дефекти пальців кистей і стоп в однієї дитини і розщілину губи та піднебіння в іншої.

У 1992 році опубліковано результати аналізу 2 груп жінок з протезованими клапанами серця: 1) 40 жінок, які отримували похідні кумарину до пологів, коли призначили гепарин, 34 (85%) з них мали механічні клапани, в той час як жодна жінка з групи 2 (N=20) не отримувала антикоагулянтів і всі вони мали біологічні клапани. Результати вагітностей в 2 групах наступні: спонтанні аборти (7 та 0), недоношеність (14 та 2), низька вага новонароджених (15 та 2), мертвонародження (1 та 0), неонатальна смертність (5 та 0), вроджені вади розвитку (4 та 0). Вроджені вади в 4 немовлят з групи 1 включали: 3 з типовими ознаками фетального варфаринового синдрому (1 з малою вагою та обструкцією верхніх дихальних шляхів) та 1 з гіпоплазією лівого шлуночка і атрезією аортального клапану (помер в неонатальному періоді). Інші 4 випадки неонатальної смерті спричинені респіраторним дистрес-синдромом (3) і крововиливом в головний мозок (1).

У 1994 році ретроспективно порівняли 2 наступні групи вагітних жінок: 1) 56 вагітностей 31 жінки з механічними протезованими клапанами серця, які отримували варфарин; 2) 95 вагітностей 57 жінок з біологічними клапанами серця із свинячої тканини, які не отримували антикоагулянтів. 20 жінок з групи 1 або продовжували лікування варфарином до пологів і в пологах  (N=12), або припинили  за 1-2 дні до пологів. Результати вагітностей наступні: індуковані аборти (9 та 22), втрата до 20 тижня (7 та 8), втрата після 20  тижня (6 та 1), сумарна втрата плодів (13 та 9), народжені живими (34 та 64). В 2 немовлят з групи 1 діагностовано вроджені вади розвитку – дефект міжшлуночкової перетинки та гіпоплазію носа.

В групі з 71 вагітної з механічними клапанами серця лише 4 немовлят мали ознаки варфаринової ембріопатії. Автори виявили кореляцію між несприятливими результатами та добовою дозою варфарину понад 5 мг. Інше дослідження порівнювало результати вагітностей 33 жінок, які отримували варфарину < 5 мг/день та 25 жінок, які отримували > 5 мг/день і виявило значно нижчу частоту ускладнень в групі з меншими дозами.

Опубліковане у 1994 році повідомлення оцінювало неврологічний, когнітивний та поведінковий розвиток 21 дитини віком 8-10 років, які зазнали пренатального впливу похідних кумарину. Порівняння проводили з 17 дітьми контрольної групи. Наступне обстеження 32 дітей не виявило відхилень (18 з впливом варфарину та 14 з контрольної групи), в 5 діагностовано мінімальну неврологічну дисфункцію (2 з основної групи та  3 з контрольної), в 1 дитини виявлено важкі неврологічні порушення, як вважається, внаслідок дії пероральних антикоагулянтів. Хоча істотних відмінностей між групами не виявлено, діти з найнижчими оцінками неврологічного розвитку та найнижчими рівнями IQ зазнали впливу похідних кумарину.

Популяційне когортне дослідження з охопленням 307 дітей з впливом похідних кумарину та 267 дітей контрольної групи без такого впливу віком 8-15 років не виявило різниці між середнім ростом дітей в двох групах. В однієї з двох дітей основної групи з діагностованим варфариновим синдромом проявився дефіцит росту у шкільному віці. Автори вважають, що при уникненні впливу похідних кумарину в І триместрі лікування протягом вагітності не демонструє ризику розвитку скелетних відхилень у дітей.

Для уникнення перинатальних кровотеч різні автори також рекомендують замінювати гепарин на варфарин на останніх 2-4  тижнях вагітності.

Робоча група щодо вагітності та тромбозів (Pregnancy and Thrombosis Working Group) видала методичні рекомендації у 2007 році. У 2008 році ці рекомендації також опублікувала американська колегія пульмонологів (American College of Chest Physicians). Рекомендації включають вибір антикоагулянтів та термін застосування в різних групах вагітних, в тому числі  – з механічними клапанами серця.

Застосування препарату під час вигодовування:              

В групі похідних кумарину тільки феніндіон асоціюється з несприятливими наслідками при грудному вигодовуванні.  Американська академія педіатрії відносить феніндіон до препаратів, що «асоціюються з істотними ефектами у деяких новонароджених на грудному вигодовуванні і повинен призначатися в цей період з обережністю».

Також є підозра щодо кровоточивості у немовлят з впливом етил біскумацетату (антикоагулянт) з грудного молока. Феніндіон та метаболіт етилбіскумацетату проникають до молока в активній формі, що може вплинути на згортання крові в новонародженого.

Варфарин не визначався в грудному молоці жінок, які його отримували. Повідомляється про випадок випадкового прийому жінкою добової дози в 5 разів вищої за призначену на 8 тижні лактації. Впливу на немовля не відзначали. В одному випадку підраховано денне споживання з материнським молоком фенпрокумону – 6-8 мкг/кг. Ця доза значно нижча від рекомендованої для дітей при необхідності такого лікування (приблизно 50 мкг/кг/день).

Американська колегія акушерів та гінекологів вважає варфарин сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.09.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.09.2016 р.