ТАЛІДОМІД

Назва англійською мовою: Thalidomide.

Група/призначення:

Седативний препарат; імуномодулятор. Один з перших препаратів, який визнаний тератогеном для людини.

ТАЛІДОМІД  Є  ВИЗНАНИМ ТЕРАТОГЕНОМ  ДЛЯ  ЛЮДИНИ

Драматична та трагічна історія талідоміду в деталях описана на сайті I.B.I.S. Вроджені вади розвитку: Міжнародні інформаційні системи – Талідомід: спеціальне видання.

Альтернативні назви / синоніми:

Контегран, диставал, кевадон, таломід, мірин, софтенон.

Діюча речовина: талідомід.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний, включно з періодом планування вагітності.

Рекомендації при лактації:

Протипоказаний, допоки не має інших даних.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Це потужний тератоген для людини. Вживання талідоміду вагітними асоціюється з вродженими вадами у плода в 20-50% випадків – талідомідна ембріопатія. Вроджені вади включають дефекти кінцівок, осьового скелету, голови та обличчя, очей, вух, язика, зубів; центральної нервової, респіраторної, кардіоваскулярної, сечової, статевої систем, шлунково-кишкового тракту. Неврологічні ускладнення полягають у важкій затримці розумового розвитку, вторинній до сенсорної депривації.

Критичним періодом впливу талідоміду є 34-50 дні після першого дня останньої менструації (20-36 дні після запліднення).

Термінологія:

Амелія – повна відсутність кінцівки, крім тазу та плечового поясу.

Мікромелія – ненормально зменшені кінцівки.

Фокомелія – «тюленяча кінцівка», розвинені кисті і стопи (або гомілки і передпліччя) починаються безпосередньо від тулуба, нагадуючи ласти тюленя.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Велика кількість (>30) репродуктивних досліджень у тварин (мишей, щурів, кролів та мавп) була переглянута у праці 1976 року. Ембріолетальність та тератогенність, зазвичай, відзначали в деяких видів. Свідчення істотної тератогенності талідоміду виявили у мавп, але у мишей та щурів не спостерігали редукційних вад кінцівок і, в деяких випадках, проявів тератогенності. Амелію та мікромелію відзначали в двох плодів миші та вади кінцівок в іншого, дуже схожі на ті, що спостерігали у людини, проте ці повідомлення були визнані недоказовими. Однак, при дослідженні у щурів у 1983 році спостерігали підвищення рівня ембріолетальності та вроджених вад із залученням скелету (ребер та хребта) і очей (офтальморексис (розрив очного яблука) та мікрофтальмію). Автори спекулювали, що різниця між результатами їхніх та попередніх досліджень у щурів була, можливо, обумовлена гідролізом препарату перед призначенням, використанням токсичних розчинників, які замаскували тератогенні ефекти талідоміду, або низькою розчинністю талідоміду в розчиннику, що попередило потрапляння ефективної дози до таргетного сайту.

Експерименти у кролів постійно виявляли вади кінцівок у плодів, дуже схожі на дефекти в немовлят з пренатальним впливом талідоміду. Інші аномалії у кролів включали гемангіоми носа, дефекти черепа, ніздрів, зовнішніх геніталій, хвоста. При іншому дослідженні у кролів спостерігали аномалії кінцівок, артрогрипоз, дисплазію нирок та жовчного міхура, розщілину піднебіння, кили, гіпоплазію шлунку. Досліди з курячими ембріонами продемонстрували індукцію талідомідом кардіоваскулярних аномалій.

Дослідження 2014 року у кролів, чутливого до талідоміду виду, продемонструвало, що вроджені вади не виникають після вагінального впливу на вагітних тварин дози, яка у 10000 разів вища від очікуваної в спермі людини.

Механізм тератогенного впливу талідоміду:

Механізм виникнення індукованих талідомідом вроджених вад невідомий. Це питання обговорювалось в рев’ю 1988 та 2000 років. 4 інші статті розвинули гіпотези додаткових поясненнь виникнення вад від впливу талідоміду. В рев’ю 1988 року перераховано 24 можливі механізми тератогенності талідоміду. 8 гіпотез було відкинуто авторами з різних причин. 16 запропонованих механізмів, що залишились, класифікували, як такі, що пов’язані з біохімічними або молекулярними механізмами (N=9), клітинними (N=2) або тканинними (N=5) механізмами. Однак, відсутність чітких експериментальних доказів поданих механізмів призвела до висновку, що жоден не може адекватно врахувати тератогенність талідоміду. Дослідження 1981 року вважає, що токсичний метаболіт оксиду арену відіграє роль в тератогенності талідоміду. В експерименті in vitro токсичність метаболіту талідоміду для лімфоцитів людини посилювалась в присутності інгібіторів епоксидгідролази та зникала при додаванні чистого ензиму. Токсичний метаболіт талідоміду не продукувався мікротомами печінки щурів, але вироблявся в препаратах печінки крольчих та плодів кролів, мавп і людини. Ці результати узгоджуються з відсутністю чутливості до тератогененності талідоміду у щурів, на відміну від чутливості кролів, мавп, людини. Зниження рівнів аскорбінової кислоти (вітаміну С) запропоновано, як можливий механізм тератогенності талідоміду. Двома важливими наслідками дефіциту вітаміну С у плодів є пригнічення синтезу колагену та дизрупція розвитку нервових гангліїв, що іннервують зародки кінцівок.

Дослідження 1996 року використало ембріони курчат, що розвиваються, для тестування гіпотези, яка полягає в тому, що елімінація мезонефросу за відсутності рубцювання буде призводити до аномалій кінцівок, аналогічних тим, що спостерігаються з талідомідом. Було використано бар’єри з танталової фольги на різних рівнях проміжної мезодерми для попередження каудального подовження мезонефросу. Редукційні вади кінцівок виникали у випадку перешкоджання формування з мезонефросу 14 соміту. Типи та відсоток дефектів кінцівок у цих ембріонів були наступними: тільки верхні кінцівки (57%), верхні і нижні кінцівки (31%), тільки нижні кінцівки (12%). Для порівняння, аналогічний відсоток редукційних вад кінцівок у 1252 випадках талідомідної ембріопатії у людини був наступним: 64%, 2%, 2%, відповідно. Виходячи з цих результатів та попередніх досліджень, вчені дійшли висновку, що дизрупція мезонефросу (або факторів, що виробляються в мезонефросі) призводить до редукційних вад кінцівок і що механізм індукованих талідомідом аномалій кінцівок, ймовірно, також включає дизрупцію мезонефросу.

В дослідженні, яке прямо порівнювало талідомід-стійких щурів та талідомід-чутливих кролів, було використано культуру цілих ембріонів. Продемонстровано, що різні концентрації талідоміду істотно знижували концентрацію глутатіону у вісцеральних жовткових мішках кролів, але не щурів. Концентрація цистеїну в обох видів не змінювалась, але рівні цистеїну в контрольних кролів були на 65% нижчими від такого показника у контрольних щурів. Тому було зроблено припущення про можливу роль глутатіону.

У дослідженні, опублікованому у 1996 році, високо тератогенне похідне талідоміду (ЕМ 12) використали в експерименті на не людиноподібних приматах (мармозетках). ЕМ 12 був обраний, оскільки він є потужнішим за талідомід тератогеном, більш стійким до гідролізу і має бизько 100% тератогенність у мармозеток. Більше того, паттерн мальформацій у мармозеток ідентичний до виявленого у людини після пренатального впливу талідоміду. Дані свідчать, що талідомід викликає статистично значиму даун-регуляцію (знижуючу регуляцію), в деяких випадках повне зникнення певних поверхневих адгезивних рецепторів, виявлених в клітинах ранніх зачатків кінцівок та інших органів. Ідентифіковані адгезивні рецептори були рецепторами сімейства інтегринів, імуноглобулінів, селектинів. Ці рецептори залучені до розвитку кінцівок, серця, голови, тіла. Даун-регуляція цих рецепторів, яка була найбільш вираженою в розвитку кінцівок, як очікувалось, порушує взаємодію клітина-клітина і клітина-позаклітинний матрикс.

У повідомленні 1998 року було запропоновано, що механізм виникнення редукції кінцівок, індукований талідомідом, пов’язаний з пригніченням мезенхімальної проліферації в зародках кінцівок. В моделі зони прогресу (шар мезодермальних клітин) проксимальні та дистальні структури кінцівок визначаються послідовно безперервним сигналом (вважаються фактором росту фібробластів [FGF]) з апікальної ектодермальної гряди. Мезенхіма на верхівці зародку кінцівки респецифікується FGF для отримання дистальних структур, тоді як ті, що не отримують безперервний сигнал FGF, розвиваються як проксимальні структури. Якщо талідомід блокує ріст мезенхімальних клітин, всі клітини зони прогресу залишаються під впливом FGF і програмуються для фомування тільки дистальних елементів (фокомелія).

Два огляди 2000 року цієї ж групи дослідників оцінили 30 механістичних гіпотез талідомідної ембріопатії. З них 14 відкинули через необгрунтованість або не доведену життєздатність. 16 гіпотез згрупували до 6 категорій з ураженням талідомідом а) синтезу або транскрипції ДНК, синтезу та/або функції в) факторів росту (інсуліноподібний фактор росту та FGF) або с) інтегринів; d) ангіогенезу, е) хондрогенезу або f) клітинної смерті або ураження. Гіпотези не вважалися обов’язково взаємовиключаючими, згодом могли бути вбудовані в єдину модель. Посилаючись на докази з літератури, було запропоновано, що талідомід, або метаболіт, інтеркалює в ДНК специфічних промоторних областей генів, які кодують білки, що беруть участь у нормальному розвитку кінцівок. Зв’язування з талідомідом пригнічує транскрипцію цих генів, що призводить до втручання в розвиток нових кровоносних судин і до трункації (зрізу) кінцівки.

Останні дослідження припустили, що талідомід спричиняє дизрупцію специфічних генів, відповідальних за нормальний розвиток кінцівок. Якби цей механізм був повністю зрозумілим, було б можливим створення нетератогенних похідних.

У 2007 році McCredie підсумував теорію, яка з’явилась багато років тому і полягає в тому, що талідомідна ембріопатія виникає внаслідок недостатності трофічного впливу чутливих нервів відповідно до нейротоксичних властивостей цього препарату.

Інформація щодо впливу на плід:

Вплив талідоміду при вагітності асоціюється з вродженими вадами розвитку (талідомідна ембріопатія).

Критичним періодом формування вроджених вад при впливі талідоміду є 20-36 (21-37) дні після запліднення або 34-50 днів після початку останньої менструації. 20-50% вагітностей з впливом препарату в цей період закінчуються народженням дітей з вродженими аномаліями, інші діти з таким пренатальним впливом народжуються мертвими або помирають в ранньому дитячому віці (див. статтю “Критичні періоди розвитку плоду та вплив різних факторів”).

Ризик вроджених вад розвитку у випадку прийому талідоміду після І триместру невідомий.

Щодо критичного періоду (найбільш чутливого періоду впливу): вади, які асоціюються з приблизним періодом часу протягом цього 17-денного інтервалу є наступними (дні після першого дня останньої менструації; не всі автори погоджуються зазначати два вищенаведені діапазони терміну впливу): анотія (34-38 дні), мікротія (39-43 дні), подвоєння великого пальця (35-38 дні), аплазія великого пальця (35-43 дні), гіпоплазія великого пальця (38-40 дні), трифаланговий великий палець (46-50 дні), дефекти очей (35-42 дні), кардіоваскулярні дефекти (протоки, конотрункальні* вади, вади перетинок; 36-45 дні), подвоєння вагіни (35-39 дні), параліч черепних нервів (35-37 дні), амелія верхніх кінцівок (38-43 дні), фокомелія верхніх кінцівок (38-47 або 49 дні), амелія нижніх кінцівок (41-45 дні), фокомелія нижніх кінцівок (40 або 42-47 дні), атрезія хоан (43-46 дні), атрезія дванадцятипалої кишки (40-47 дні), атрезія ануса (41-43 дні), аплазія жовчного міхура (42-43 дні), пілоростеноз (40 – 47 дні), стеноз дванадцятипалої кишки (41-48 дні), стеноз прямої кишки (49-50 дні), ектопія нирок або гідронефроз (38-43 дні), інші сечостатеві дефекти (45-47 дні), аномальна лобуляцію легенів (43-46 дні).

Напевно, найкращий опис спектру вроджених вад, спричинених талідомідом, надав Newman. Редукційні вади кінцівок є двобічними, дуже симетричними, а аномалії верхніх кінцівок часто асоціюються з дефектами нижніх кінцівок. Зі збільшенням важкості дефектів верхніх кінцівок виникають аномалії плеча та стегна. Аномалії хребців включають підвищення частоти прогресуючої оссифікації передніх спинномозкових зв’язок, що перетворює тіла крижових та поперекових хребців в одну кісткову масу, втрату дистального сегменту крижу та спонділолістезу. Підвищується частота закритої розщілини хребта (Spina bifida occulta) та менінгомієлоцеле. Може виникати неспецифічна асиметрія обличчя, як і гіпоплазія зубів та зменшення їх кількості. Можлива гіпоплазія перенісся з розширенням кінчику носа, атрезія хоан одно- або двобічна. Спостерігаються аномалії гортані та трахеї, аномальна лобуляція легенів. Вади очей включають порушення рефракції, аномалії зіниці, дисфункцію м’язів, колобому, мікрофтальм, катаракти, аномалії всіх 3-х складових окуломоторного нерву. Дефекти вух часто асоціюються з аномаліями очей, як і паралічом лицевого нерву. Дефекти вух включають аномалії зовнішнього, середнього та внутрішнього вуха, які часто асоціюються з глухотою (кондуктивною, сенсонеавральною, або одразу обидва види). Описані капілярна гемангіома середньої лінії або невус носа та ділянки фільтру, що може зникати з ростом дитини. Вади серця, особливо конотрункальної ділянки, виникають часто і є основною причиною ранньої смерті (30% при народженні, 6% у тих, що вижили). Дефекти шлунково-кишкового тракту включали атрезію та стеноз, відсутність жовчного міхура і апендиксу. Можливі пахові кили. Сечостатеві вади залучають нирки (ектопія, підковоподібна, гідронефроз, подвійний уретер), дуплікація вагіни, крипторхізм.

Найважчою та найбільш відомою вадою в результаті пренатального впливу талідоміду є редукція кінцівок, проте талідомідна ембріопатія цим не обмежена. Відредагована доктором М.Кіда доповідь 16 японських експертів наводить вичерпні дані та перспективи щодо вираженості впливу талідоміду на японських дітей (“Thalidomide Embryopathy in Japan”, 1987, Ed. M.Kida, Teikyo Univ School of Med Press) – на основі дослідження 137 пацієнтів з 309 випадків вроджених вад розвитку (цитовано за http://www.ibis-birthdefects.org/start/ukrainian/uthal4.htm) – наводить повний спектр вроджених вад, індукованих талідомідом.

Ріст:

• коротка статура – 23%
• карликовість – 8%

Кінцівки:

• вади кінцівок – 74%
• вади тільки верхніх кінцівок – 58%
• вади тільки нижніх кінцівок – 15%

Обличчя:

• параліч нерва – 28%
• синдром Дуейна (Duane Syndrome; вроджений рідкісний тип косоокості, нездатність ока рухатись назовні) – 23%
• косоокість – 12%
• мальформації вуха – 41%
• поєднання з вадами кінцівок – 85%

Інші:

• аномальна електроенцефалограма – 60%
• аритмія – 47%
• втрата слуху – 26%
• вади хребта та центральної нервової системи – 76%
• сколіоз – 59%

Найчастіше зустрічається поєднання вад слуху та кінцівок. Ізольовані вади кінцівок зустрічаються досить рідко.

Доступний ще один детальний перелік уражених органів при талідомідній ембріофетопатії на основі багатьох джерел (Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0).

Дефекти кінцівок

• Верхні та нижні: двобічна амелія або фокомелія, відсутність або гіпоплазія променевої/ліктьової та/або великої/малої гомілкової кістки, гіпоплазія стегна, преаксіальна аплазія верхніх та нижніх кінцівок, відсутність пальців кисті та/або стопи, дефекти великих пальців кисті, такі як подвоєння, гіпоплазія та трифалангові, подвоєння великого пальця стопи та трифаланговий палець.
• Остеохондроз голівки стегна: хвороба Пертеса (можливо, пізнє ускладнення внаслідок порушення росту верхнього кінця стегнової кістки, виникає в ранньому дитинстві.
• Колінні суглоби: слабкість хрестоподібних зв’язок.

Інші скелетні дефекти.

• Хребет: оссифікація крижових та поперекових хребців, втрата дистального сегменту крижа, спондилолістез, сколіоз.
• Плече: гіпоплазія/дисплазія суглобової западини лопатки, дисплазія шийки лопатки, змінена голівка плечової кістки.
• Стегно/таз: вивих, гіпоплазія тазового поясу.
• Щелепа.

Краніофаціальна область.

• Очі: аномалії рефракції, зіниці, рухливості; колобоми райдужки, судинної оболонки, кришталика, мікрофтальм, катаракта, глаукома, синдром крокодилячих сліз (синдром Богорада; сльозотеча під час їжі).
• Вухо: аномія, мікротія, низько розташоване, глухота, ураження середнього та внутрішнього вуха.
• Обличчя/череп: асиметрія обличчя, ромбовидної форми череп.
• Язик: дисплазія вуздечки язика у формі анкілоглосії (коротка у формі сухожилка вуздечка), роздвоєний кінчик язика.
• Ніс: гіпоплазія перенісся, широкий кінчик носа.
• Атрезія хоан.
• Зуби: гіподнтія, гіпердонтія, мальформація коронок, гіпоплазія емалі, знебарвлення, мальоклюзія, відсутні зуби.
• Серединна гемангіома або невус: ніс, верхня губа, чоло.

Центральна нервова система.

• Параліч лицевого нерву: часто асоціюється з аномаліями ока та вуха.
• Гідроцефалія.
• Розщілина хребта закрита (spina bifida occulta).
• Менінгомієлоцеле.
• Аутизм.
• Епілепсія.
• Феномен/синдром Маркуса Гунна (аномальний рух повік, однобічний птоз, який зникає при відкриванні рота або русі щелепи в протилежний бік).
• Синдром крокодилячих сліз (див. Очі).

Основні системи органів.

• Респіраторна: аномалії гортані та трахеї, аномалії лобуляції легень.
• Серцево-судинна: дефект міжшлуночкової перетинки, дефект міжпередсердної перетинки, тетрада Фалло, трикамерне серце, випот у перикард, гіпертрофія передсердь та шлуночків, коарктація аорти, систолічні шуми.
• Шлунково-кишковий тракт: атрезія стравоходу, атрезія дванадцятипалої кишки, атрезія загальної жовчної протоки, атрезія анусу, ректо-промежинний свищ, мальротація, стеноз, аномальна лобуляція печінки, аплазія апендикса, аплазія сліпої кишки, аплазія жовчного міхура.

Сечостатева система:

• Аномалії нирок
• Вади та подвоєння сечоводу
• Аплазія фаллопієвих труб
• Дефекти матки та/або піхви
• Недорозвиток статевого члену
• Крипторхізм.

Інші

• Надмірне потовиділення
• Пахові кили

Розщілина губи з або без розщілини піднебіння спостерігається у новонароджених з талідомідною ембріопатією, але не вважається, що це пов’язано з впливом талідоміду.

Необхідно диференціювати вроджені вади кінцівок, викликані талідомідом від подібних вад, спричинених іншими факторами. Доктор К. Хаманіші обстежив 70 пацієнтів із вродженим вкороченням стегнової кістки, (49 випадків однобічного вкорочення і 21 двобічного). Результати дослідження показали суттєву різницю між цими вадами, залежно від того, виникли вони через талідомід чи з інших причин (журнал “J. Bone and Joint Surg.”.- 1980.- т.62.- с.307), цитовано за http://www.ibis-birthdefects.org/start/ukrainian/uthal13.htm.

Неталідомідні вади кінцівок:

• мала і велика гомілкові, ліктьова кістки (Ч:Ж=37:19)
• варусні деформації ніг
• постаксіальні вади пальців

Талідомідні вади кінцівок:

• мала і велика гомілкові, променева кістки (Ч:Ж=8:6)
• вальгусні деформації ніг
• преаксіальні вади пальців

Ураження вух.

Дослідження, опубліковане у 1965 році наголосило на важливості раннього обстеження на предмет аномалій вуха для визначення ураження слуху. Автор спостерігав 14 випадків двобічної вродженої атрезії слухового каналу в дітей з пренатальним впливом талідоміду в своєму центрі, а також мав інформацію про 50 таких випадків по всій Англії. В 11 з цих випадків (3 не підлягали оперативному втручанню) було проведено або двобічну, або однобічну хірургічну реконструкцію звукопровідного механізму. Рентгенологічне обстеження та томографія виявили великі вади в 14 випадках (28 вух) із залученням кісточок (32%), середнього вуха (21%), лабіринту (25%). Пізніше дослідження, опубліковане у 1976 році, оцінило аномалії вух у 18 дітей віком 12-16 років з індукованими талідомідом вродженими вадами. У 15 дітей (83%) виявили порушення слуху та вестибулярну гіпофункцію або відсутність функції. В 11 з 18 знайдено аномалії зовнішнього та середнього вуха, включно з двобічною мікротією (N=5), двобічною мікротією та двобічною атрезією слухового каналу (N=5), двобічною мікротією та однобічною атрезією слухового каналу (N=1). В однієї 13- річної дівчинки хірургічне дослідження виявило, що стремінця та овальне і кругле вікна внутрішнього вуха не розвинуті, довга ніжка коваделка була у формі полоски, молоточок був майже нормальний.

Рентгенологічне обстеження виявило мальформації внутрішнього вуха у 15 випадках (83%), що включало аплазію (N=9), кістозну деформацію переднього півколового каналу (N=4), великий кістозний дефект (N=1), двобічне звуження слухового каналу (N=1). Окрім вад вуха в 12 дітей відзначали порушення рухливості очей – двобічний параліч відвідного нерву (N=5), двобічний параліч відвідного нерву та двобічне порушення аддукції (N=6), однобічний параліч відвідного нерву (N=1). Також спостерігали двобічний (N=3) або однобічний (N=3) параліч лицевого нерву та синдром крокодилячих сліз (сльозотеча під час їжі; N=7).

Ураження щелепи та зубів.

У 1968 році описали результати клінічного, ортодонтичного та рентгенологічного обстеження обличчя та щелепи дітей з талідомідною ембріопатією. Знахідки у 127 дітей (приблизний вік 4-6 років) з талідомідною ембріопатією (група 1) порівняли з 57 дітьми з не індукованою талідомідом дизмелією (група 2) та 120 дітьми без мальформацій кінцівок (група 3). Талідомід не впливнув ні на форму, ні на кількість молочних та постійних зубів. Однак, в 103 дітей групи 1 з постійними зубами спостерігали підвищення частоти аномалій верхньої та/або нижньої щелепи. Іншими важливими знахідками були мальформації основи черепа, асиметрія черепа, дисплазія кінчика язика та вуздечки. Один дослідник категоризував вади, виявлені у 154 дітей з талідомідною ембріопатією, використавши розроблену ним систему класифікації основних дефектів. Типи вад були аналогічні переахованим вище для талідомідної ембріопатії. У 8 групах переважали дефекти кінцівок, але інші вади часто були присутні, в той час як у 2 групах вади кінцівок були мінімальними або взагалі відсутні. Класифікація вад та їх кількість і середній відсоток дітей в кожній групі були наступними: амелія верхніх кінцівок або фокомелія з нормальними нижніми кінцівками (N=60, 39%); амелія або фокомелія верхньої кінцівки з іншими дефектами нижніх кінцівок (N=18, 12%); дефекти передпліччя з нормальними нижніми кінцівками (N=17, 11%); фокомелія всіх кінцівок (N=15, 10%); аномалії вух (N=16, 10%); важкі дефекти нижніх кінцівок з менш вираженими вадами верхніх кінцівок (N=10, 6%); інші вади кінцівок (N=9, 6%); дефекти передпліччя з дефектами нижніх кінцівок (N=5, 3%); дефекти нижніх кінцівок з нормальними верхніми кінцівками (N=3, 2%); інші аномалії (N=1, <1%). До опису додавався аналіз випадків.

Ураження очей.

В центрі уваги восьми досліджень були індуковані талідомідом мальформації очей. Повідомлення 1964 року описало 4 дітей з вадами очей та типовою талідомідною ембріопатією. Ці вади очей були наступними: диск лівого оптичного нерву з дуже глибоким фізіологічним заглибленням; двобічна колобома райдужки, однобічна колобома судинної оболонки та сітківки із залученням диску зорового нерву, однобічний мікрофтальм; однобічна колобома судинної оболонки та сітківки; двобічна колобома райдужки, судинної оболонки, сітківки із залученням диску зорового нерву з одного боку, однобічний мікрофтальм. В одному офтальмологічному центрі в деяких дітей виявили [малі] аномалії очей, а саме: пігментну ретинопатію, значне порушення рефракції, зниження гостроти зору.

Дослідження 1963 року оцінило 20 дітей з вадами кінцівок внаслідок відомого або запідозреного впливому талідоміду щодо аномалій очей. У 13 дітей зафіксували нормально анатомічно розвинуті очі з нормальною функцією, а в 7 (35%) – порушення зору. У 5 з цих 7 дітей були структурні вади: одно- або двобічні колобоми райдужки, судинної оболонки, кришталика, інколи із залученням макули чи диску, мікрофтальм. Інші двоє дітей з анатомічно нормально розвинутими очима мали порушення зору. Прогноз щодо зору було розцінено як хороший в 3 випадках, поганий у двох, незрозумілий у двох.

Шведське дослідження 1966 року обстежило 38 дітей з аномаліями зору та індукованими талідомідом дефектами. Параліч відвідного нерву виявлено у 17 дітей, в 13- двобічний, у 4 – однобічний. Двобічний параліч окорухового нерву виявлено в двох з цих випадків, однобічний – в одному. Інші супутні аномалії включали косоокість, нерівні зіниці (реактивні до світла), не реактивні до світла зіниці, мікрофтальм (двобічний та однобічний), анофтальм одного ока і важкий мікрофтальм іншого; колобома судинної оболонки, двобічна аплазія макули з ністагмом, двобічна епіфора (сльозостояння та сльозотеча; з вільними слізними каналами та в цілому нормальною дренажною системою). Окрім того, в понад половини дітей було порушення слуху різного ступеня вираженості.

У повідомленні 1967 року переглянуто попередньо описані випадки індукованих тіладомідом вад очей і представлено додаткові дані щодо 21 канадської дитини (віком 3-4,5 років) з пренатальним впливом талідоміду. Тільки в 4 з них були мальформації очей і жодна не мала колобоми.

Про аномалії очей, асоційовані з талідомідною ембріопатією, повідомили у 1991 році – дослідження в групі 21 шведського пацієнта віком 28-29 років. Горизонтальна косоокість, зазвичай по типу синдрома Дуейна, була найчастішою руховою аномалією очей, але інші також виявлялись. Аномальна сльозотечія, параліч лицевого нерву (VII черепний нерв), аномалії вуха також були присутні в деяких випадках. Посилаючись на попередні дослідження параліч лицевого нерву та аномалії вух вважалися наслідком впливу талідоміду на 20-29 дні після запліднення. Це співпадає з інтервалом 34-43 дні після першого дня останньої менструації. Через два роки ці ж автори повідомили результати офтальмологічного дослідження, проведеного у групі 86 зі 100 шведів із задокументованим впливом талідоміду. Вік суб’єктів, 49 чоловіків та 37 жінок, коливався в межах 27-30 років. 46 (54%) мали одну або більше аномалій очей, які включали: а) рухові порушення (N=43, 50%), з них 37 з горизонтальною косоокістю (26 із синдромом Дуейна, 4 зі значним обмеженням аддукції, 7 з парезом погляду) та 6 з горизонтальною косоокістю (у всіх езотропія (одне або обидва ока повертаються всередину); в) параліч лицевого нерву (N=17, 20%); с) аномальна сльозотечія (N=17, 20%); d) колобома судинної оболонки та оптичного диску (N=1, 1%) або тільки оптичного диску (N=2, 2%); е) мікрофтальм (N=2, 2%); f) по одному: вроджена глаукома, ліподермоїд кон’юнктиви, гіпертелоризм. В наступній статті автори знову переглянули наведені вище дані про ураження очей, але також включили до аналізу інші множинні індуковані талідомідом вади, виявлені у 86 суб’єктів. Дефекти та число випадків (наголошується, що всі випадки включали більше, ніж одну ваду) були наступними: великі пальці (трифалангові, відсутні, неправильно розміщені, гіпопластичні, додаткові) – N=70 (81%); верхні кінцівки за виключенням пальців – N=(69%); нижні кінціки – N=21 (24%); вуха/слух – N=33 (38%); параліч лицевого нерву – N=17 (20%); нирки (відсутні, підковоподібні, гідронефроз, дисфункція) – N=12 (14%); кардіоваскулярні (дефект міжшлуночкової перетинки, аритмія, боталова протока, шум) – N=7 (8%); грудна клітина/легені (легенева атрезія, збільшена грудна клітина або структурні аномалії) – N=4 (5%); геніталії (відсутня матка та вагіна, подвійна вагіна) – N=3 (3%); атрезія анусу – N=4 (5%); атрезія хоан N=2 (2%); аномалії зубів – N=4 (5%); затримка розумового розвитку (від помірної до вираженої) – N=5 (6%); аутизм (всі із затримкою розумового розвитку) – N=4 (5%). Автори також розширили перелік аномалій ока двома випадками мієлінізації нервового волокна, двома випадками птозу, по-одному випадку колобоми та мікрофтальму.

Ураження нервової системи.

Неврологічні ускладнення при талідомідній ембріопатії включають епілепсію. В дослідженні 1976 року частоту епілепсії визначали, виходячи з бази даних всіх дітей з підтвердженою талідомідною ембріопатією в Об’єднаному королівстві, які вижили (N=408). В 7 дітей (1,7%) виявлено критерії епілепсії, їх розділили на 2 групи: а) з нормально розвинутими вухами (в 4 дітей були дефекти верхніх кінцівок, в двох – порушення розумового розвитку, в однієї – аномалії очей, параліч лицевого нерву та нормальний розумовий розвиток; N=4); в) діти з аномальними вухами (крім того, в однієї дитини вади очей та параліч лицевого нерву, в однієї – дефекти великих пальців, в однієї дитини параліч лицевого нерву та двобічний параліч шостої пари нервів; N=3). В третій групі з кардіоваскулярними аномаліями діагноз епілепсії був сумнівним. В двох дітей з цієї групи також були амелія верхніх кінцівок, пілоростеноз, вади очей та вух (одна дитина) і вади верхніх кінцівок в другої. Ці два випадки виключили з розрахунків поширеності. Поширеність епілепсії у різному віці була істотною при порівнянні із загальною популяцією: активна епілепсія – 5 випадків, 12,5/1000 проти 2,7/1000 (р<0,01); епілепсія в період від народження і до 9 років життя – 7 випадків, 17,2/1000 проти 2,42/1000 (р<0,0001); нові випадки в перші 7 років життя – 6 випадків, 2,1/1000 проти 0,43/1000 (p<0,01). Епілепсія в першій групі (нормальні вуха), як вважається, була пов’язана зі структурними вадами кори головного мозку. Більше того, в двох дітей з цієї групи була рефрактерна епілепсія з поширеністю 5/1000 проти 0,5/1000 в загальній популяції. Нелокалізовані або генералізовані судоми в другій групі (аномалії вух) припускають ураження стовбуру мозку. 5 суб’єктів із значними проблемами з навчанням (IQ <20 – 70-84) були виявлені в групі зі 100 пацієнтів, яких до цього обстежували з приводу аномалій очей. Цих пацієнтів оцінили щодо наявності аутизму (вік 30-31 рік, три чоловіки, 2 жінки). У всіх були фізичні стигми (порушення руху очей, інші дефекти черепних нервів, вух та верхніх кінцівок), характерні для талідомідної ембріопатії внаслідок пренатального впливу препарату на 20-24 дні після запліднення (34-38 дні після першого дня останньої менструації). В 4 (2 чоловіки, 2 жінки) виявлено аутизм. Виходячи з частоти 4% в порівнянні з приблизно 0,08% в загальній популяції, дослідники визначили, що частота аутизму при талідомідній ембріопатії в 50 разів перевищує загально популяційний показник.

Ураження хребта.

Повідомлення 1977 року надало оцінку деформації хребта у 28 дітей віком 10-14 років з талідомідною ембріопатією. Ці дефекти вперше обстежили у віці 4-8 років в рамках постійної оцінки загального статусу. Початкова група включала 32 випадки, але 4 були або втрачені з-під нагляду, або померли. Всі мали характерні вади кінцівок. Аномалії хребта класифікували за 5 типами. Початковими та поточними (в дужках) знахідками в кожній групі були наступні: а) окремі аномалії розвитку кісток (розщілина хребта (спинномозкова кила; spina bifida) (N=3); зрощення сусідніх остистих відростків хребців (N=2); дефекти рефлекторної дуги більш очевидні, підвищення числа малих змін; в) сколіоз (N=18), 20 дітей зараз мають сколіоз; c) клиноподібна деформація тіл окремих хребців (N=4), погіршення в 4 випадках); d) кальцифікація дискового простору (N=3); е) дефекти диску (N=16), два додаткові випадки злиття хребців, поширення злиття в двох інших, зменшення поперекового лордозу в 10 випадках.

З історії.

Талідомід було впроваджено в клініках Західної Німеччини у 1956 році, первинно він призначався в якості седативного та транквілізатора. Через зв’язок з вродженими вадами талідомід було вилучено з ринку більшості країн наприкінці 1961 року. У 1961 році на конференції педіатрів повідомили про два випадки вроджених вад кінцівок. На цьому заході Ленц (Lenz) запропонував вважати причиною цих дефектів талідомід. Коротке повідомлення 1961 року було першим англомовним описом вроджених вад, причиною яких підозрювали талідомід. McBride відзначає приблизно 20% частоту полідактилії, синдактилії, редукції кінцівок у вигляді аномально короткого стегна та ліктьової кістки у немовлят з пренатальним впливом талідоміду. На початку 1962 року Ленц підрахував, що у Західній Німеччині народилось 2000-3000 дітей з впливом талідоміду, починаючи з 1959 року. У 1962 році Ленц та Кнапп проаналізували відомий на той час вплив талідоміду. З 293 випадків, відомих авторам або опублікованих, середній відсоток кожної вади/ураження був настпуним: тільки руки (52%), руки і ноги (28%), руки, ноги, вуха (3%), руки і вуха (6%), тільки вуха (7%), тільки ноги (2%), інші вади (3%). У 8 немовлят аномалії розцінили як «інші вади», що включало по одному випадку правобічного полікістозу нирок з аплазією лівої нирки; аплазію лівої маткової труби та лівого рогу матки; мультикістоз нирок; стеноз анусу з гідронефрозом; шийний свищ; вроджену ваду серця; атрезію хоан; атрезію анусу. Крім того, вади кінцівок та вуха супроводжувались пілоростенозом, стенозом дванадцятипалої кишки, атрезією дванадцятипалої кишки, вадами серця, мікрофтальмом, анофтальмом, атрезією анусу, атрезією хоан. Два додаткові рев’ю Ленца щодо індукованих талідомідом вад з’явились у 1966 та 1971 роках, одне з них з коментарями Варкані (Warkany).

У 1963 році японські дослідники повідомили про фокомелію та інші вади в 10 випадках (5 живих немовлят та 5 мертвонароджених/ з ранньою малюковою смертністю). Інший вчений оцінив 160 випадків талідомідної ембріопатії в Японії. 99 з цих випадків мають добре задокументовану історію вживання талідоміду на ранніх термінах вагітності. 70% з цих дітей мали тільки вади рук, 14% – рук та ніг, 5% – рук, ніг, вух, 5% – тільки вух, 3% – рук і вух, 3% – інших органів. В 41 випадку ураження верхніх кінцівок та вух автопсія виявила множинні вади інших органів та систем, подібних до повідомлених Ленцом та Кнаппом.

Хоча талідомід вилучили з фармацевтичних ринків Англії та Європи наприкінці 1961 року, препарат залишався доступним у 8 з 10 країн Південної Америки для лікування лепри. Він виробляється в Аргентині і Бризилії і є доступним або через аптеки (Бразилія), або державні установи охорони здоров’я (Бразилія і Аргентина).

Бразильське клінічне повідомлення 1987 року описало плід в терміні 17 тижнів вагітності, в якого при пренатальному ультразвуковому дослідженні виявили деформації, вторинні до талідоміду. Після переривання вагітності аутопсія виявила фокомелію верхніх кінцівок, відсутність великої та малої гомілкових кісток (обидві стопи були сполучені зі стегновою кісткою), відсутність великих пальців на стопах, відсутність зовнішніх вух. Цей випадок був, очевидно, першим повідомленим пренатально встановленим діагнозом талідомідного синдрому.

Інше повідомлення інформує про 34 дітей з талідомідною ембріопатією, які народились в Південній Америці після 1965 року і були виявлені латиноамериканським колаборативним дослідженням вроджених вад (ECLAMC, the Latin American Collaborative Study of Congenital Malformations) в ендеміних для лепри зонах. Наведено типові індуковані талідомідом вади в 11 з цих випадків.

Дослідження, результати якого були опубліковані у 1988 році, проаналізувало історію талідомідної ембріопатії і послалось на 4336 ідентифікованих в різних країнах випадків. Однак, кількість випадків була неповною, мінімальною, бо не було враховано мертвонародження та випадки ранньої пренатальної смерті, також статистика в багатьох країнах щодо тих, що втижили, була неповною. Наводиться перелік країн та кількість уражених плодів/немовлят (жоден випадок зі США не включено): Австралія – 26, Австрія – 7, Бельгія – 35, Бразилія – 99, Канада – 122, Данія – 20, Фінляндія – 8, Ірландія – 51, Італія – 86, Японія – 299, Мексика – 4, Нідерланди – 34, Норвегія – 11, Португалія – 8, Іспанія – 5, Швеція – 153, Швейцарія – 12, Тайвань – 36, Об’єднане Королівство – 271, Західна Німеччина – 3049.

За 17 років до цього повідомлення рев’ю медико-соціальних наслідків талідомідної трагедії визначило, що всього було уражено від 5000 до 6000 дітей, біля 4000 з них – у Західній Німеччині.

Критичною дозою для вагітної є, принаймні, 100 мг. Однак, зареєстровано нормальні результати вагітності навіть у випадку прийому талідоміду в критичний період. Окрім того, інші випадки редукційних вад кінцівок та вад серця, такі як синдром Холта-Орама (синдром «рука-серце», аутосомно-домінантний тип успадкування; Holt-Oram syndrome), можуть імітувати індуковані талідомідом мальформації.

Ризик вроджених вад після впливу в критичний період становить 20-50%. Великий ступінь невизначеності оцінюваного ризику є наслідком відсутності епідеміологічних досліджень та будь-якої організованої спроби визначити кількість нормальних дітей з пренатальним впливом талідоміду.

Частота специфічних мальформацій вважається в наступному порядку: тільки руки > руки і ноги > тільки вуха > руки і вуха > руки, ноги, вуха > тільки ноги. Частота інших аномалій, асоційованих з талідомідом невідома, частково через те, що багато з них визначаються на аутопсії або тільки в в більш пізньому віці і в спеціалізованих групах, або не проаналізовані повністю.

На щастя, талідомід не отримав дозвіл в США через настороженість FDA. І хоча він не був схвалений для використання в США на момент виявлення талідомідної ембріопатії, принаймі 17 таких дітей народились в США жінками, які отримали препарат з іншої країни. Повідомляється про близнюків, народжених в США, з різного ступеня важкості вираженою талідомідною ембріопатією. Дівчинка вагою 2244 грами народилась з атрезією дванадцятипалої кишки, ректоперитонеальним свищем, гіпопластичними неправильно розміщеними великими пальцями (більш виражено справа). Хлопчик вагою 2240 грам мав фокомелію верхніх кінцівок та серединну гемангіому чола, відсутні або гіпопластичні пальці обох рук.

Зараз талідомід призначений (схвалено FDA) для лікування шкірних ускладнень лепри (вузлова еритема; erythema nodosum leprosum), але він також може застосовуватись при інших важких станах, таких як хронічна реакція «трансплантат проти хазяїна», висипка при системному червоному вовчаку, синдром Бехчета, запальні захворювання кишечника, рак простати, метастатичний рак молочної залози, ревматоїдний артрит, уремічний свербіж, важка атопічна еритродермія, втрата ваги при туберкульозі, ускладнення набутого імунодефіцитного синдрому (афтозні виразки, діарея при мікроспоридіозі, макулярна дегенерація, виснаження, саркома Капоші, реплікація вірусу імунодефіциту людини).

FDA схвалило продаж талідоміду під торговою назвою таломід у червні 1998 року під системою суворого контролю для попередження впливу при вагітності (програма STEPS (System for Thalidomide Education and Prescribing Safety (програма впровадження системи талідомідної освіти та безпеки його вживання), надалі програма REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy). Вимоги STEPS полягали в наступному: перевірка на вагітність, контроль за пологами, навчання лікарів, обов’язкове навчання пацієнтів, реєстрація, розписка пацієнта про усвідомлення можливих наслідків лікування талідомідом.

В доповіді до FDA у серпні 2000 року зазначено відсутність вагітностей з впливом талідоміду в США в результаті такого маркетингу.

Проаналізовано пацієнтів, зареєстрованих в програмі STEPS за період з вересня 1998-го року до 31 грудня 2004 року. За період від 30 липня 2001 року до 31 грудня 2004 року в 3 жінок відзначено позитивний тест на вагітність. В однієї пацієнтки був негативний тест на вагітність на 8 день менструального циклу і було призначено талідомід. Протягом першого місяця лікування два тести на вагітність були негативними. На 35-36 дні лікування виявлено позитивний бета-хоріонічний гонадтропін людини в сироватці, тому на 35 день від початку лікування талідомід відмінили. Вагітність закінчилась самовільним перериванням. Протокол STEPS запобіг прийому талідоміду іншими двома пацієнтками при вагітності. Призначення талідоміду обмежене тими лікарями, які зареєстровані та погодились приймати участь в програмі REMS.

Діти батьків з талідомідною ембріопатією.

Шведське дослідження не виявило підвищення частоти вроджених вад або функціональних аномалій у дітей 38 батьків з талідомідною ембріопатією. Частоту кесаревого розтину при 68 народженнях в порівнянні з контрольною групою пояснили вищою частотою вад тазових органів та матки у жінок з талідомід-індукованими вродженими вадами. Автори відзначили, що їхнє дослідження, яке включало тільки 14 жінок та 20 чоловіків було обмеженим у здатності ідентифікувати споріднені вроджені вади у потомків. Випадки дефектів кінцівок у потомства батьків з впливом талідоміду були результатом генетичних розладів, які неправильно діагностували як наслідок впливу талідоміду на батьків.

Результати вагітностей жінок з талідомідною ембріопатією були представлені в публікації 1988 року і обговорені у 1989 році. Вагітність однієї жінки описана детально. Це 24-річна першовагітна з амелією верхніх кінцівок та фокомелією нижніх. Хоча було багато технічних ускладнень (вимірювання артеріального тиску, забір крові, ожиріння), жінка успішно народила здорову доношену дівчинку вагою 3,4 кг, без видимих аномалій. При першому постнатальному огляді дитина була в порядку. В процесі кесаревого розтину виявлено, що лівий рудиментарний ріг матки не був з’єднаним з порожниною матки. ОКрім того, автори описали результати 70 вагітностей 35 жінок з талідомідною ембріопатією, які проживали в Англії (8 з відсутністю верхніх та/або нижніх кінцівок; 27 з мінімальними дефектами верхніх кінцівок та вух). Повідомлено про 6 самовільних переривань (9%). У 64 народжених живими не виявлено вроджених вад. Ниркова недостатність ускладнила 5 вагітність 26-річної жінки з фокомелією верхніх кінцівок та мальформацією нирок і сечоводу, вторинною до впливу талідоміду. У віці 11 років в неї діагностували двобічний рефлюкс, мегауретер з розширенням ниркових чашечок та потоншенням кори нирок внаслідок хронічних інфекцій сечового тракту, було проведено двобічні антирефлюксні процедури. Перша вагітність у віці 19 років була нормотерзивною, але ускладненою протеїнурією, гематурією та передчасними пологами, що вважалось обумовленим інфекцією сечового тракту. Народилась дівчинка вагою 660 грам, яка надалі нормально розвивалась. Наступні 3 вагітності закінчились спонтанним абортом та 2 медичними абортами. На 24 тижні останньої вагітності ускладнення включали нормохромну нормоцитарну анемію, гіпертензію, протеїнурію, гематурію, інфекцію сечових шляхів, ниркову недостатність (кліренс креатиніну 11 мЛ/хвилину). Ультразвукове дослідження виявило зменшені нирки з дифузним злиттям чашечок, дуже тонкою паренхімою, розширеними сечоводами. Було проведено окрім гіпотензивної, антібіотикотерапії та препаратів заліза перитонеальний діаліз з токолізом** ритодрином. Через 2 тижні, однак, виявили відсутність розвитку плода, а гіпертензія та ниркова недостатність погіршувалися. Проведено кесаревий розтин з народженням хлопчика вагою 460 грам, який помер через 6 годин. Через наростаючу ниркову недостатність пацієнтці здійснили трансплантацію нирки.

Застереження.

Талідомід протипоказаний при вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують два надійні методи контрацепції, принаймні, за місяць до початку лікування і протягом місяця після закінчення терапії (хоча період напіввиведення становить 8,7 годин). Талідомід може знижувати ефективність оральних контрацептивів. Окрім того, препарат протипоказаний жінкам, які не відповідають конкретним вимогам програми STEPS (System for Thalidomide Education and Prescribing Safety)/REMS. Програму створив виробник для обмеження призначення та використання до жорстко контрольованих ситуацій для попередження випадкового впливу на вагітних. Про будь-яку підозру щодо впливу талідоміду на плід необхідно повідомляти FDA (програма Medwatch) та/або виробника.

Застосування препарату під час вигодовування:

Вплив препарату при грудному вигодовуванні не вивчався.

Молекулярна вага припускає екскрецію до грудного молока. Нічого невідомо про проникнення метаболітів талідоміду до грудного молока. Жінкам, які приймають талідомід, не слід годувати дитину, оскільки вплив як талідоміду, так і метаболітів невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату тестування самців кролів дозою 1,5- кратною максимальній рекомендованій для людини, виходячи з площі поверхні тіла, продемонструвало легкий патологічний вплив на яєчка.

Чи може талідомід затруднити настання вагітності? Одне невелике дослідження у жінок із запальними захворюваннями кишечника, які приймали талідомід, припустило, що препарат може зменшувати число яйцеклітин в яєчниках, але невідомо чи це впливатиме на фертильність.

Дані щодо невеликої кількості чоловіків припустили, що талідомід виводиться зі спермою і, можливо у вищій концентрації, ніж в плазмі. Така інформація спонукала рекомендувати чоловікам, які лікуються талідомідом, використовувати бар’єрні контрацептиви, однак вагінальної абсорбції тератогенної концентрації талідоміду не продемонстровано у людини та інших видів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Талідомід і здоров’я (Thalidomide and Health) – Інформація для батьків.
4. Талідомід. Спеціальне видання.
5. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

 

Адаптовано 11.03.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.03.2019 р.