ТАМОКСИФЕН

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб; антиестрогенний засіб. Це трифенілетиленове похідне, структурно подібне до кломіфену. На додаток до антиестрогенних властивостей, препарату часом притаманна слабка естрогенна та естрогено-подібна активність.

Покази: ад’ювантна терапія раку молочної залози у жінок з враженими лімфатичними вузлами; метастатичний рак молочної залози у чоловіків і жінок. Використання препарату також включає індукцію овуляції та лікування ідіопатичної олігоспермії.

Альтернативні назви / синоніми: нолвадекс.

Діюча речовина: тамоксифен.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Тамоксифен – це антиестроген зі слабкою антиестрогенною активністю в окремих тканинах. Хоча препарат не вважається тератогеном для тварин, він є канцерогеном для гризунів і асоціюється із затримкою внутрішньоутробного розвитку, абортами, передчасними пологами у деяких видів. Повідомляється про рак матки у лікованих тамоксифеном дорослих. Більше того, препарат чинить токсичний вплив на репродуктивні органи тварин. Деякі з цих змін були аналогічними до тих, які виникали у людини при пренатальному впливі діетилстильбестролу, але ризик виникнення тамоксифен-індукованої світлоклітинної аденокарциноми вагіни або шийки матки у потомства з таким впливом невідомий через дуже обмежений досвід застосування при вагітності у людини. Повідомляється про 2 несприятливі результати вагітностей при випадковому використанні тамоксифену в цей період. Асоціація між тамоксифеном та синдромом Гольденхара (окуло-аурікуло-вертебральна дисплазія) в першому випадку невідома, але в другому випадку – між тамокстфеном та невизначеними геніталіями [неоднозначними] у дівчинки – здається більш достовірною.

Через токсичність, описану у тварин, підвищену частоту абортів у деяких пацієнток, коли препарат призначали для індукції овуляції, найкращою рекомендацією є уникнення вживання препарату при вагітності. Більше того, як основному препарату, так і його активному метаболіту, притаманний подовжений період напіввиведення і може потребуватися ≤8 тижнів для його елімінації, тому жінок репродуктивного віку слід інформувати про вплив препарату на ембріон/плід у випадку настання вагітності в період 2 місяців після прийому тамоксифену. Діти з пренатальним впливом тамоксифену потребують тривалого спостереження (≤20 років) через ризик карциногенності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів та собак, лікованих на ранніх термінах вагітності тамоксифеном в дозах, подібних до використовуваних у людини, спостерігали самовільні переривання та порушення імплантації. Порушення імплантації відзначали у самок морських свинок після лікування в період запліднення дозами, які в 4 рази перевищували рекомендовані для людини та самок макак резус при введенні тамоксифену в дозах, трошки вищих від терапевтичних, безпосередньо перед та після запліднення. Дві групи вчених повідомили про лікування самців щурів тамоксифеном, що підвищувало частоту втрат після запліднення. Одна з цих груп продовжила спостереження і повідомила про істотне, залежне від дози, зниження мітотичної активності та підвищення частоти хромосомних аберацій в кістковому мозку і ембріональних клітинах потомства з пренатальним впливом такмоксифену. Однак, ці тварини мали нормальний розвиток та репродукцію. Окрім того, повідомили, що призначення тамоксифену самцям може призводити до аберантної експресії імпринтованих генів в першому поколінні (F1).

Тамоксифен не призводив до підвищення частоти вроджених вад розвитку у щурів, кролів, хом’яків в деяких експериментах. Однак, при іншому дослідженні інтраперитонеальне введення тамоксифену вагітним щурам в дозі 2 мг/кг/день спричиняло підвищення загибелі плодів до 56%. У ембріонів/плодів, які вижили, не виявляли наслідків, за винятком неправильного розвитку спіральних артерій матки та гіпоплазії мигдаликів. Не виявляли аномалій плода у потомства мармозеток (широконоса мавпа), лікованих при вагітності тамоксифеном в дозах, в 6 раз вищих від рекомендованих для людини.

Інші дослідження у плодів мишей, щурів, морських свинок продемонстрували естрогенний ефект тамоксифену на генітальні органи, які розвиваються  – подібні до ефектів естрадіолу. У новонароджених мишей та щурів лікування тамоксифеном призводило до утворення великих ділянок гетеротопічного стовпчастого епітелію, аналогічного до аденозу, який асоціюється з впливом діетилстильбестролу.

Одне дослідження у щурів повідомило, що перинатальний вплив естрогенових сполук, включно з тамоксифеном, підвищує частоту запалення простати в дорослому віці. У мишей дози тамоксифену, в 6-9 разів вищі за рекомендовані для людини, викликали прогресуюче проліферативне ураження яйцеводів та ендометрію у всіх самок з пренатальним впливом.

Вплив у неонатальному віці також асоціюється з гіпоплазією матки, інволюцією біометрію, іншими пізніми аномаліями генітального тракту.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Період напіввиведення основного препарату становить 5-7 днів (3-21 день), в той час як для основного метаболіту – N-десметилтамоксифену – цей показник становить приблизно 9-14 днів. Після тривалого лікування (2-3 місяці) кліренс тамоксифену та метаболітів триває 6-8 тижнів.

Продемонстровано естрогенну проліферацію тканин генітального тракту плодів людини при впливі тамоксифену в культурі, що припускає виникнення аномалій генітального тракту при впливі тамоксифену у достатньо високій концентрації після 16 тижня вагітності.

Досвід застосування в людини обмежений. У 1993 році дослідники повідомили про 85 жінок, які завагітніли на фоні прийому тамоксифену без аномалій у плодів. А у 1994 році виробник отримав інформацію про наступні результати 50 вагітностей з впливом тамоксифену: 19 нормальних народжень; 8 медичних абортів; 10 випадків з порушеннями у плода/новонародженого (з них 2 краніофаціальні порушення); 13 невідомих результатів. Хоча кількість несприятливих результатів припускає тератогенність, невідомо, чи інформація отримана проспективно або ретроспективно. Це ж повідомлення включало опис випадку 35-річної жінки, яка після хірургічного лікування раку молочної залози отримувала тамоксифен (20 мг/день) протягом приблизно 27 тижнів вагітності. Кесаревий розтин проведено через ряд причин: передчасні пологи, хоріоамніоніт, аномальне положення плода. Вага новонародженого становила 896 грам, каріотип був нормальним. У немовляти діагностовано ознаки синдрому Гольденхара: правобічну мікротію, преаурикулярні шкірні придатки, геміфаціальну мікросомію. Окрім тамоксифену на плід впливали також наступні чинники: кокаїн та марихуана (паління 1-2 рази на тиждень) протягом перших 6 тижнів вагітності; сканування кісток за допомогою технецію-99m. Причинно-наслідковий зв’язок між препаратом та симптомокомплексом, описаним у новонародженого не відомий, але сімейні випадки синдрому Гольденхара включають аутосомно-домінантний, аутосомно-рецесивний та мультифакторіальний типи успадкування.

У 1997 році повідомили про новонароджену дівчинку з пренатальним впливом тамоксифену в перші 20 тижнів вагітності з невизначеними [неоднозначними] геніталіями. 35-річна мама отримувала тамоксифен по 20 мг/день протягом одного року з приводу метастатичного раку молочної залози. Через погіршення стану матері на 29 тижні народилась дівчинка з нормальним каріотипом, вагою 1360 грам та наступними змінами: збільшений фалосо-подібний клітор (1,4 * 0,6 см), єдиний перінеальний отвір для уретри і вагіни, злиття задньої частини лабіоскротальних складок без видимих залоз. При ультразвуковому дослідженні виявлено нормальні матку та яєчники без наявності чоловічих статевих органів. Було виключено вроджений адреногенітальний синдром, рівень тестостерону був нормальним (як для новонародженої дівчинки). У віці 6 місяців без ускладнень проведено редукційну фалопластику та реконструкцію вагіни.

Два повідомлення описують три успішні вагітності після хіміотерапії тамоксифеном. В одному з двох випадків, повідомлених у 1986 році, 26-річну жінку з мікроаденомою гіпофіза та первинною неплідністю успішно лікували тамоксифеном (20 мг/день) та бромкриптином (10 мг/день). Комбіновану терапію призначили, оскільки жінка не переносила монотерапію бромкриптином. Жінка завагітніла приблизно через 7,5 місяців після початку комбінованої терапії. Тамоксифен відмінили, як тільки діагностували вагітність, а бромкриптин приймався до 8 тижня вагітності. Жінка народила доношену дівчинку вагою 3240 грам. В другому випадку 25-річна жінка з макроаденомою гіпофіза та первинною неплідністю лікувалась приблизно 3 місяці аналогічною комбінацією, як і перша жінка, також через непереносимість бромокриптину в якості монотерапії. Комбіновану терапію припинили з настанням вагітності. На 37 тижні жінка народила здорову дівчинку вагою 2600 грам. В третьому випадку повідомляється про 31-річну жінку з високо диференційованою аденокарциномою ендометрію, яка віддала перевагу гормональній терапії протягом 6 місяців у складі тамоксифену (30 мг/день) та мегестролу (160 мг/день) в комбінації з повторними гістероскопіями, кюретажем матки перед гістеректомією. Надалі жінці призначили комбіновані оральні контрацептиви на 3 місяці, а ще через місяць вона завагітніла. Жінка народила доношеного здорового хлопчика вагою 3340 грам. Два повідомлення інформують про лікування при вагітності жінок з раком молочної залози комбінацією тамоксифену з трастузумабом.

Повідомляється про жінку, яка отримувала тамоксифен та рамелтеон (снодійний препарат) до 6 місяця вагітності. Вагітність ускладнилась гестаційним діабетом в ІІІ триместрі та важкою прееклампсією. Хлопчик народився з лівобічною клишоногістю, вираженою мікроретрогнатією, розщілиною твердого піднебіння, глосоптозом (послідовність  П’єра-Робена).

Жінка, яка в І та ІІ триместрах отримувала комбіновану хіміотерапію у складі дакарбазину, кармустину, цисплатину, тамоксифену, народила дитину з ізольованим мікрофтальмом та важкою гіперметропією, виявленою у віці 1 року.

У 2011 році виробник повідомив про новіші ретроспективні результати – всього 136 вагітностей, з них 37 – з впливом у І триместрі. Спостерігали як нормальні народження, так і випадки вроджених вад розвитку, але не виявлено характерних симптомокомплексів. Це не встановлює причинно-наслідкового зв’язку з препаратом.

Кілька досліджень оцінювали ефективність тамоксифену для індукції овуляції в неплідних жінок, часто в порівнянні з кломіфеном (синтетичний стимулятор овуляції). Хоча в дітей жінок, стимульованих тамоксифеном (N=9), не спостерігали вроджених вад розвитку, повідомляється про вищу за очікувану частоту самовільних абортів (N=5) – в двох дослідженнях. Однак, на противагу кломіфену, тамоксифен не підвищував частоти багатоплідних вагітностей.

Застосування препарату під час вигодовування:

Тамоксифен може пригнічувати лактацію. Препарат використовували понад 100 жінок в двох плацебо-конрольованих дослідженнях для ефективного пригнічення післяпологової лактації. В обох дослідженнях тамоксифен призначали через 24 години після пологів на 5-18 днів. Не спостерігали застою молока та відновлення лактації.

Тамоксифен протипоказаний при лактації через її пригнічення, несприятливі наслідки у новонароджених тварин та дорослих людей.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

Невелике дослідження у щурів припустило, що тамоксифен в дозі 0,4 мг/кг/день може знижувати рухливість і концентрацію сперматозоїдів та зменшувати фертильність. Повідомляється про покращення щільності сперми та збільшення числа живих сперматозоїдів у чоловіків з ідіопатичною олігоспермією, але результати були суперечливими щодо рухливості та морфології сперматозоїдів. Одне рев’ю не виявило доказів ефективного підвищення рівня концепції при використанні тамоксифену. В деяких випадках лікування чоловіків з ідіопатичною олігоспермією продемонструвало парадоксальне пригнічення сперматогенезу. Дослідження з оцінки ефектів селективних модуляторів емтрогенових рецепторів у чоловіків з ідіопатичною олігозооспермією повідомило, що тамоксифен (20 мг/день) істотно підвищує концентрацію гонадотропіну.

Одне дослідження припустило розвиток пріапізму* у чоловіків, лікованих тамоксифеном.

Рак геніталій.

Використання тамоксифену в якості додаткової терапії при раку молочної залози викликало появу повідомлень про підвищення частоти ендометріальних і ендоцервікальних поліпів та гіперплазії ендометрію/карциноми та ендометріозу, але суперечливі повідомлення з цього приводу також надходили.  У 1989 році надали рекомендації щодо потреби в регулярній оцінці стану ендометрію у жінок, лікованих тамоксифеном. У 2014 році американська колегія акушерів та гінекологів визнає відсутність ефективності рутинного спостереження за станом ендометрію у жінок, які отримують тамоксифен і вважає, що оцінку слід проводити, виходячи з наявних факторів ризику та симптомів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 24.05.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.05.2017 р.