СОТАЛОЛ

Група/призначення: симпатолітик.

Призначений для лікування аритмій. Соталол – це рацемічна суміш* D- та L-ізомерів (енантіомерів**). Тільки L-ізомеру притаманні властивості бета-адреноблокаторів (без внутрішньої симпатоміметичної активності), але обидва ізомери мають антиаритмічну активність ІІІ класу (Рацемічна суміш – речовина із однаковою концентрацією лівих і правих енантіомерів; Енантіомери – це стереоізомери, які є неідентичними повними дзеркальними відображеннями один одного (як права і ліва рука).

Альтернативні назви / синоніми: бета-кардон, бетапак.

Діюча речовина: соталол.

Рекомендації при вагітності:

Припускається ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Використання соталолу при вагітності пов’язане з низьким ризиком, але досвід застосування, особливо в І триместрі, обмежений. Кілька рев’ю аналізували застосування бета-адреноблокаторів при вагітності у людини і дійшли висновку про відносну безпечність для плода. Однак, деякі бета-блокатори можуть спричиняти затримку розвитку плода та зменшення ваги плаценти, особливо ті, яким не властива внутрішня симпатоміметична активність (часткові агоністи; intrinsic sympathomimetic activity, ISA). Соталол не має такої активності, але про затримку внутрішньоутробного розвитку не повідомлялось. Типовим для бета-блокаторів без ISA є те, що тривале лікування, розпочате на початку ІІ триместру асоціюється з більш вираженим зменшенням ваги плода і плаценти, в той час, при обмеженні лікування ІІІ триместром впливає тільки на вагу плаценти. Затримка росту та зменшення ваги плаценти може потенційно виникати з усіма препаратами цього класу.

Хоча затримка росту плода є істотним недоліком, проте користь для матері від такого лікування може перевищувати ризик для плода. Підхід повинен бути індивідуальним.

Новонароджені, які зазнали впливу соталолу перед пологами повинні ретельно обстежуватись/спостерігатись в перші 24 – 48 години життя на предмет ознак бета-блокади.

Довготривалий пренатальний вплив цього класу препаратів не вивчався.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Соталол не був тератогенним у щурів і кролів, які отримували дози, в 9 і 7 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла, відповідно, в період органогенезу. У кролів доза, 16-кратна максимальній рекомендованій для людини, але не 8-кратна, призводила до незначного підвищення частоти загибелі плодів, що пов’язали з материнською токсичністю. У щурів резорбція плодів спостерігалась на фоні дози, яка у 18 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини, але не при 2,5- кратній дозі.

У 1996 році дослідження продемонструвало зв’язок ембріотоксичності D-соталолу у щурів з гестаційним віком, що призводило до залежної від дози брадикардії в експериментах in vitro (культура ембріонів щурів) та in vivo (вагітні щури). В культурі ембріонів мінімальна ефективна концентрація (15 мкг/мл), яка спричиняла значну брадикардію, становила приблизно 5-кратну терапевтичну концентрацію в плазмі вагітних (3 мг/мл), яка отримується в результаті призначення 400 мг перорально. 9 вагітним щурам одноразова пероральна доза (1000 мг/кг) призначалась на 13 гестаційний день. Не відзначали вроджених вад, але рівень резорбції становив майже 14%.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 1983 році повідомили фармакокінетику соталолу в ІІІ триместрі (32-36 тижнів вагітності) та в післяпологовому періоді (6 тижнів). Соталол проникає через плаценту до плода. 12 вагітним з гіпертензією призначили соталол (кінцева добова доза 200-800 мг), починаючи з 10-31 тижнів вагітності. Середній гестаційний вік в пологах був 37,7 тижнів (32-40 тижнів). Середня концентрація в плазі матерів в пологах становила 1,8 мкг/мл, приблизно ідентична середній концентрації в пуповині – 1,7 мкг/мл. В 6 жінок середня концентрація в амніотичній рідині становила 7,0 мкг/мл. Відсутня інформація про тривалість інтервалу між останньою дозою соталолу та забором зразків плазми. В другому дослідженні 8 жінкам перед плановим кесаревим розтином призначили 80 мг препарату перорально за 3 години до процедури. Середня концентрація соталолу в плазмі матерів на момент втручання становила 0,32 мкг/мл, співвідношення плід : мама – 0,47.

Повідомлення 1990 року описало використання соталолу в дозі 80 мг двічі на день однією жінкою протягом вагітності. Приблизно на 37 тижні проведено кесаревий розтин, через 11 годин після останньої дози. Концентрація в плазмі матері та пуповині становила 0,95 і 1,35 мкг/мл, відповідно, а співвідношення – 1,42. У жінки, яка приймала 80 мг соталолу тричі на день протягом вагітності тривалістю 42 тижні концентрація в пологах в сироватці та пуповині становила 0,77 і 0,65 мкг/мл (співвідношення плід : мама 0,84), відповідно.

Дослідження 2003 року повідомило про використання соталолу при 18 вагітностях з аритміями (по 9 випадків тріпотіння передсердь та суправентрикулярної тахікардії). Середня вага 17 плодів, які вижили, один помер, становила 3266 грам. Середнє співвідношення соталолу в плазмі плід : мама становило 1,1, а амніотична рідина : кров плода – 3,2. Ці результати припускають, що соталол акумулюється в амніотичній рідині, але не в плоді. Окрім того, не виявлено кореляції між ефективністю терапії соталолом та рівнем препарату в сироватці матері.

Соталолом лікували 12 вагітних з приводу гіпертензії (деталі вище). Не спостерігали несприятливих ефектів у плодів, пов’язаних з препаратом, але брадикардія (90-110 ударів за хвилину) тривалістю 24 години виникла у 5 з 6 новонароджених з постійним моніторингом частоти серцевих скорочень.

У 1987 році повідомили про неефективну спробу лікування водянки плода (hydrops fetalis) з суправентрикулярною тахікардією зростаючими дозам соталолу до 480 мг/день протягом 12-денного періоду в комбінації з дигоксином, починаючи з 31 тижня. Лікування замінили аміодароном з дигоксином з поверненням до нормального серцевого ритму та зникненням набряку плода. Здорова дитина народилась на 38 тижні вагітності і була в порядку у віці 10 місяців.

23-річну жінку лікували протягом вагітності соталолом і флекаїнідом з приводу нападу шлуночкової тахікардії і поліморфних передчасних (позачергових) шлуночкових комплексів, асоційованих з аневризмою лівого шлуночка. Кесаревий розтин проведено приблизно на 37 тижні вагітності. Не виявлено несприятливих ефектів, включно з брадикардією у плода чи новонародженого, який нормально розвивався до віку 1 року, за даними спостереження.

Ретроспективне дослідження 1998 року повідомило про використання соталолу та дигоксину в 14 випадках суправентрикулярної тахікардії. Лікування розпочато в середньому на 28 тижні (24-36 тижнів) із середньою тривалістю 5 тижнів (2-11 тижнів). Два плоди не відповіли на таке лікування, а два плоди з вираженою водянкою загинули на 1 та 10 дні від початку лікування, відповідно. З тих плодів, які вижили, 11 були нормальними, а 1 мав церебральну атрофію, гіпотонію, затримку розвитку, які вважали наслідком аритмії і тромбоемболії.

Ретроспективне дослідження 2000 року оцінило використання соталолу при тахікардії плода у 21 вагітної. Аритмії були наступними: тріпотіння передсердь (N=10), суправентрикулярна тахікардія (N=10), шлуночкова тахікардія (N=1). Водянка плода була присутня у 9 плодів. Синусовий ритм було відновлено у 8 плодів з тріпотінням передсердь та 6 з суправентрикулярною тахікардією, але 4 (19%) померли (один з тріпотінням передсердь та 3 з суправентрикулярною тахікардією). В двох новонароджених (один з тріпотінням передсердь і один з суправентрикулярною тахікардією), яких успішно перевели на синусовий ритм внутрішньоутробно, виникло важке неврологічне ускладнення – внутрішньочерепні крововиливи в одного і церебральна гіпоксична ішемія в іншого. Автори дійшли висновку про ефективність соталолу при тріпотінні передсердь, але смертність та низький рівень конверсії у плодів з суправентрикулярною тахікардією свідчать, що ризик від соталолу в цій групі перевищує користь.

Застосування препарату під час вигодовування:

Соталол концентрується в грудному молоці людини з рівнем, що у 3-5 разів перевищує показник в плазмі матері. 20 парних зразків грудного молока і крові матері отримали від 5 з 12 жінок, яких лікували під час і після вагітності соталолом з приводу гіпертензії (дози наводились вище). Не наводяться специфічні деталі дозування та час відбору зразків у відношенні до останньої дози. Середня концентрація в молоці та плазмі становила 10,5 мкг/мл (4,8-20,2 мкг/мл) і 2,3 мкг/мл (0,8-5,0 мкг/мл), відповідно. Середнє співвідношення молоко : плазма було 5,4 (2,2-8,8). Не спостерігали бета-блокуючих ефектів у 5 немовлят на грудному вигодовуванні, включно з однією дитиною з брадикардією з народження. Мама цієї дитини мала найвищу концентрацію соталолу в молоці (20,2 мкг/мл) в цьому дослідженні.

Жінка, лікована протягом вагітності соталолом (80 мг двічі на день) та флекаїнідом продовжувала терапію і в післяпологовому періоді. Немовля не знаходилось на грудному вигодовуванні. Одночасно отримували зразки молока і плазми через 3 години після другої добової дози на 5 та 7 дні після пологів. Концентрація в молоці і плазмі на 5 день становила 5 та 1,4 мкг/мл, відповідно, в порівнянні з 4,4 і 1,60 мкг/мл, відповідно, на 7 день. Два співвідношення молоко : плазма становили 3,57 і 2,75, відповідно.

Повідомляється про жінку, яка приймала 80 мг соталолу тричі на день протягом вагітності до 42 тижня та 14 днів після пологів, коли дозу знизили до 80 мг двічі на день. На 5 післяпологовий день рівні в молоці та сироватці, приблизно через 6,5 годин після дози (до годування), становили 4,06 і 0,72 мкг/мл, відповідно, співвідношення 5,6. Зразок після годування, зібраний на 0,7 годин пізніше виявив концентрацію 3,65 мкг/мл. Дослідження повторили на 105 день після пологів, до годування концентрація в молоці і сироватці через 2,8 годин після останньої дози становила 2,36 і 0,97 мкг/мл (співвідношення 2,4), відповідно. Рівень в молоці після годування на 0,5 години пізніше становив 3,16 мкг/мл. Немовля отримує близько 20-23% материнської дози. Не спостерігали несприятливих наслідків у немовлят, які продовжували нормально розвиватись протягом всього досліджуваного періоду.

Хоча симптоми бета-блокади, такі як брадикардія та гіпотензія, не спостерігались у немовлят на грудному вигодовуванні, описаних вище, ці ефекти відзначаються з іншими бета-адреноблокаторами (ацебутолол, атенолол, надолол) і можуть виникати і при застосуванні соталолу. Довготривалі ефекти впливу бета-блокаторів з грудного молока не вивчались, але потребують вивчення.

Американська академія педіатрії у 2001 році класифікувала соталол як препарат, сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату не спостерігали зниження фертильності у щурів при лікуванні соталолом перорально в дозі 1000 мг/кг/день перед паруванням. Ця доза в 100 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини, виходячи з мг/кг. Відзначали невелике зменшення числа потомства на послід.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 07.08.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.08.2019 р.