ПРОПРАНОЛОЛ

Група/призначення:

Неселективний бета-адреноблокатор, антигіпертензивний препарат. Покази: лікування артеріальної гіпертензії.

Бета-адреноблокатори – група фармакологічних препаратів, які блокують бета-адренорецептори. Розрізняють бета-1- та бета-2-адренорецептори. При блокаді бета-1-адренорецепторів спостерігаються переважно кардіальні ефекти: зменшення сили та частоти серцевих скорочень, пригнічення серцевої провідності. При блокаді бета-2-адренорецепторів відбувається підвищення тонусу бронхів, матки при вагітності, артеріол.

Альтернативні назви / синоніми: індерал.

Діюча речовина: пропранолол.

Рекомендації при вагітності:

Припускається ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пропранолол призначається при вагітності за показами з боку матері та плода. Препарат не вважається тератогеном, але може призводити до токсичності у плодів та новонароджених.

Деякі бета-блокатори можуть спричиняти затримку розвитку плода та зменшення ваги плаценти, особливо ті, яким не властива симпатоміметична активність (часткові агоністи). Лікування, розпочате на початку ІІ триместру асоціюється з більш вираженим зменшенням ваги плода та плаценти, в той час, як розпочате в ІІІ триместрі лікування впливає тільки на вагу плаценти.

Хоча затримка розвитку плода є істотним недоліком, проте користь для матері від такого лікування може перевищувати ризик для плода. Підхід повинен бути індивідуальним.

Новонароджені, які зазнали впливу пропранололу перед пологами повинні ретельно обстежуватись/спостерігатись в перші 24-48 годин життя на предмет ознак бета-блокади.

Довготривалий пренатальний вплив цього класу препаратів не вивчався.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів при дозах, які ≤10-кратній рекомендованій для людини спостерігали ембріотоксичність (збільшення резорбції та зменшення ваги плодів) та зменшення виживання плодів. Не відзначали ембріотоксичності у кролів при дозах ≤20-кратній терапевтичній. Також не спостерігали тератогенності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Пропранолол при вагітності призначається при різних ситуаціях: гіпертиреоїдизмі у матері, гіпертонії у матері, феохромоцитомі, серцевих захворюваннях матері, тахікардії або аритмії у плода, дисфункціональних переймах, перериванні вагітності. Найчастіше при вагітності застосовується для лікування гіпертонії.

Пропранолол легко проникає до плаценти, концентрація в пуповині коливається в межах 19-127% від материнського рівня.

Ряд повідомлень інформують про несприятливий вплив пропранололу на плід та новонародженого. Проте, не завжди чітко зрозуміло, чи ці наслідки викликані пропранололом, чи материнським захворюванням, іншими препаратами або комбінацією цих факторів. Добова доза на рівні 160 мг та вища призводить до найважчих ускладнень, але нижчі дози також асоціювались з токсичністю.

Аналіз 23 повідомлень з охопленням 167 народжених живими з пренатальним впливом пропранололу представлено нижче:

Пропранолол згадується у 3 випадках вроджених вад: пілоростенозу, крепітації стегна, трахеоезофагеальної фістули, але автори не віднесли їх до впливу пропранололу.

Також повідомляється про спонтанний аборт плодом з вродженими вадами у 30-річної жінки з реноваскулярною гіпертензією. Жінка отримувала пропранолол, амілорид (калійзберігаючий діуретик), каптоприл (гіпотензивний препарат) для лікування важкої гіпертензії. У плода зареєстровані наступні вади: редукційна вада лівої нижньої кінцівки на рівні середньої третини, відкритий дефект шкіри над головним мозком. Автори віднесли такі ефекти до впливу каптоприлу самого або комбінації цих препаратів, але новіші дослідження асоціюють каптоприл з гіпоплазією склепіння черепа.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 274 новонароджених, які зазнали впливу пропранололу в І триместрі вагітності. Зареєстровано 11 (4,0%) великих вроджених вад при очікуваних 12. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 3/3 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вада кінцівки, 2/1 гіпоспадія.

Дослідження випадок-контроль із залученням 726 немовлят з дефектами нервової трубки, 578 з розщілиною губи або піднебіння, 1191 з гіпоспадією, 4470 з іншими вродженими вадами не виявило істотної асоціації з пропранололом, який приймався на перших 3 місяцях вагітностях. Серед 274 новонароджених, чиї матері отримали рецепти на пропранолол протягом І триместру вагітності,  за страховою виплатою звернулись 11 родин через великі вроджені вади у немовлят (4%), включно з 3 вадами серця та 2 гіпоспадіями. Хоча цей показник не є підвищеним, аналіз на основі страхових записів не може бути надійним.

У 4 з 5 немовлят, чиї матері приймали пропранолон внутрішньовенно в дозі 1 мг перед кесаревим розтином, виявлено пригнічення дихання. В жодного з 5 немовлят контрольної групи при подвійному сліпому порівнянні не спостерігали аналогічного ускладнення при народженні.

При лікуванні 10 вагітних пропранололом в дозі 1 мг/хвилину при дисфункціональних переймах у 2 плодів зареєстровано брадикардію. Тривалих ефектів у новонароджених не спостерігали.

Ретроспективне дослідження з охопленням 8 пацієнток з гіпертензією (9 вагітностей), лікованих пропранололом, порівняло їх з 15 жінками з гіпертензією, які не отримували цього препарату. В обох групах також приймались інші гіпотензивні препарати. Виявлено істотну різницю між групами щодо показника перинатальної смертності: 7 випадків в групі пропранололу (78%) та  5 випадків в контрольній групі (33%). Не виключено, що у жінок з групи пропранололу була більш важка гіпертонія та ураження нирок.

Внутрішньоутробна затримка розвитку плода може бути пов‘язана з пропранололом. Проаналізовано кілька можливих механізмів такого ефекту. Припускається, що передчасні пологи є можливим ускладненням терапії пропранололом у пацієнток з гіпертензією. Серед 9 пацієнток, лікованих пропранололом, 3 народили передчасно. Однак, інше дослідження щодо тривалого прийому пропранололу 14 жінками не повідомляє про передчасні пологи.

При рандомізованому подвійному сліпому дослідженні 36 пацієнток в пологах отримали або пропранолол (80 мг), або плацебо. Реакція частоти серцевого ритму плода на звукову стимуляцію вимірювалась на 1-й, 2-й та 3-й годинах. Реакція в групі пропранололу була істотно зниженою у всіх трьох інтервалах.

Низькі дози пропранололу в сукупності з одночасним призначенням гідралазину (вазодилятатор) для контролю гестаційної гіпертензії рідше асоціюються з внутрішньотробною затримкою розвитку плода. Повідомляється про жінку, яка приймала прпранолол в однакових дозах при 2 послідовних вагітностях і народила першу дитину з низькою вагою, а другу – здорову з нормальною вагою; таким чином, зв’язок між  пропранололом та внутрішньоутробною затримкою розвитку є сумнівним.

Застосування препарату під час вигодовування:

Пропранолол зв’язується з білками плазми, тому до грудного молока потрапляє невелика кількість. Пік концентрації наступає через 2-3 години після дози, концентрація в грудному молоці становить 4,0-64,0 нг/мл, співвідношення молоко:плазма становить 0,2-1,5. Немовля на грудному вигодовуванні отримає 0,3-0,4% материнської дози. Немовлят слід моніторувати на предмет брадикардії та інших симптомів бета-блокади, хоча до цього часу такого впливу на немовля через грудне молоко не спостерігали.

Американська академія педіатрії класифікує пропранолол як препарат, сумісний з грудним вигодовуванням. Робоча група ВООЗ з лактації також дійшла висновку, що використання препарату при лактації є, ймовірно, безпечним, але стурбованість викликає можлива індукція гіпоглікемії при голодуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Використання пропранололу асоціюється з імпотенцією у чоловіків. Хоча механізм цього ефекту невідомий, зниження рівня тестостерону (андрогенний гормон) може опоседковувати початок імпотенції.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.10.2016 р.