МІЗОПРОСТОЛ

Група/призначення:

Простагландини* та їх синтетичні похідні.

Покази: переривання вагітності у ранньому періоді (до 49 днів), починаючи з першого дня останньої менструації (у поєднанні з міфепристоном (антагоніст прогестерону).

Альтернативні назви / синоніми: цитотек /сайтотек, міролют.

Діюча речовина: мізопростол.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний при пероральному прийомі, низький ризик при застосуванні для дозрівання шийки матки перед пологами.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Використання на ранніх термінах вагітності асоціюється з абортами та вродженими вадами у немовлят, які вижили.

Це синтетичний аналог простагландину Е1, який застосовується для лікування виразкової хвороби. Не рекомендується приймати на ранніх термінах вагітності, оскільки викликає скорочення матки.

У 2000 році FDA схвалено переривання вагітності до 49-го дня комбінацією мізопростолу з іншими препаратами. Вагінально введений мізопростол продемонстрував ефективність при перериванні  вагітності на ранніх термінах, індукції аборту в ІІ триместрі та перериванні після загибелі плода. Також препарат використовується для дозрівання шийки матки та індукції пологів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Японське дослідження на щурах з мізопростолом не виявило несприятливого впливу на репродукцію, незалежно від материнської токсичності, яка проявлялась порушенням прийому їжі та води і зниженням динаміки набирання ваги. Така токсичність виникала з дозами від 10 мг/кг/день. При дозі 160 мг/кг/день спостерігали кілька живих плодів з низькою вагою та затримкою осифікації. У кролів мізопростол та простагландин Е підвищували частоту вроджених вад, включно з розщілиною хребта, гастрошизисом, пупковою килою. Автори припустили, що можливим механізмом виникнення цих вад є змінений тонус матки. При введенні мишам підшкірно 0,4, 4 та 40 мкг/кг мізопростолу на 7-й постнатальний день не спостерігали несприятливих наслідків у потомства. У дорослих мишей також не відзначали порушень неврологічного розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 5 новонароджених, які зазнали впливу мізопростолу в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (20%) велику вроджену ваду при жодній очікуваній – кардіоваскулярну ваду.

При початкових клінічних дослідженнях частота менструальних скарг була вищою серед невагітних жінок, лікованих мізопростолом (3,7%) в порівнянні з плацебо (1,7%).

Клінічне дослідження, яке проводилось для з’ясування впливу мізопростолу на вагітну матку, охопило 11 жінок, які вирішили перервати вагітність в І триместрі. Вони отримали або плацебо, або 1 чи 2 дози простагландину (400 мкг). Всі 6 жінок, в яких наступив самовільний аборт отримали напередодні мізопростол. Маткова кровотеча виникла у 45% (25 з 56) лікованих мізопростолом в порівнянні з 4% (2 з 55) з групи плацебо.

Французькі дослідники повідомляють про частоту вроджених вад на рівні 4% у жінок, які приймали мізопростол в перші 12 тижнів вагітності.

Мізопростол комбінують з міфепрістоном для індукції легального аборту. Цей спосіб є ефективним при пероральному прийомі. При одному з досліджень 40 жінок отримували 400 мкг препарату протягом 7 днів перед хірургічним перериванням вагітності. Тільки в 2 жінок наступив повний аборт. В другій частині дослідження 21 жінці призначили 200-1000 мкг мізопростолу через 48 годин після прийому 200 мг міфепрістону, що призвело до повного аборту у 18 жінок. Аналогічну ефективність виявлено у великому дослідженні, результати якого були опубліковані у 1993 році, із залученням 895 жінок, які отримали мізопростол через 4 або 48 годин після міфепрістону.

Повідомлення 1991 року описує нелегальне використання мізопростолу для переривання вагітності в Бразилії. Цей препарат знаходиться в безрецептурному продажу в країні, де заборонені аборти. Так, у 1998 році 20 жінок з матковими кровотечами після невдалої спроби аборту були госпіталізовані до університетської клініки, а у 1990 році ця кількість зросла до 525. Зазвичай жінки приймали 800 мкг (2 таблетки по 200 мкг перорально та 2 вагінально), але деякі жінки прийняли аж 9200 мкг (46 таблеток).

У 1991 році повідомили про 5 немовлят з вродженими вадами, матерям яких в І триместрі вагітності проведено невдалу спробу аборту. Загальна доза становила 1200 мкг в двох жінок та 400-500 мкг в інших 3 випадках. У немовлят діагностовано незвичні дефекти фронтотемпоральної ділянки черепа, а саме асиметричну чітко окреслену аномалію черепа та вище розміщених тканин, включно з твердою мозковою оболонкою та підлеглою частиною головного мозку. Протягом 4 днів всім немовлятам проведена хірургічна корекція, правда, 1 дитина померла від важкої інфекції.

Два додаткові повідомлення у 1993 році проінформували про використання мізопростолу в якості абортивного препарату в Бразилії. В Ріо-де-Жанейро за 9-місячний період 1991 року 803 жінки звернулись за медичною допомогою з приводу ускладнень абортів, 458 (58%) з них без лікаря приймали мізопростол для індукції аборту. Більшість жінок (80%) приймали тільки один мізопростол в середній дозі 800 мкг  (200-16800 мкг), 65% перорально, 29% перорально та вагінально, 6% тільки вагінально. Найчастішими скаргами, через які жінки звернулись за медичною допомогою були маткова кровотеча та маткові судоми. Тільки у 8% жінок були блювота та діарея. Проблеми 458 жінок були наступними: важка кровотеча (19%, 1% вимагав трансфузії), інфекція (17%), потреба у вискоблюванні (85%), перфорація матки після вискоблювання (1%), колапс (1%). В Форталезі (Бразилія) мізопростол приймали 444 жінки (75%)  з 593 випадків неповних абортів у 1991 році. У 444 жінок виявили наступні ускладнення: 144 (32%) випадків інфекції, 1 септичний шок, 3 випадки гіповолемічного шоку, 1 перфорацію матки. Дослідження 1992 року в Бразилії з’ясовувало тератогенність мізоппростолу. З 1990 року 29 жінок  звернулось до тератологічної інформаційної служби після невдалої спроби аборту в І триместрі. Середня доза становила 4000 мкг (20 таблеток), від 200 мкг (1 таблетка) до 11200 мкг (56 таблеток). Жінкам проводився ультразвуковий моніторинг протягом вагітності. Повідомляється про наступні результати вагітностей: 3 спонтанні аборти в ІІ триместрі; в 3 випадках продовжувалась вагітність; 6 втрачені з-під нагляду вагітності; 17 здорових новонароджених (1 преаурикулярна складка).

У 1993 році повідомили про випадки дефектів кистей та стоп після прийому в І триместрі мізопростолу (доза 600-1800 мкг) для індукції аборту (невдалої). В 4 немовлят виявлено двобічний парез черепних нервів (синдром Мебіуса**). Додатково внесено інформацію ще про 5 випадків (1 дефект кінцівок, 1 дефект кінцівок та синдром Мебіуса, 3 з синдромом Мебіуса) після прийому мізопростолу як абортивного препарату. При 7 вагітностях мізопростол приймався, як вважається, на 30-60 дні після запліднення.

В одному рев’ю припустили можливий механізм розвитку синдрому Мебіуса – флексія та здавлення ембріону в області VI та VII черепно-мозкових ядер внаслідок судинних порушень. Ці ядра знаходяться в області ембріона, який вигинається/викривляється, якщо є тиск в цефало-каудальному  напрямку. Згідно з цією гіпотезою флексія цього регіону призводить до зменшення кровотоку і крововиливу та/або загибелі клітин черепно-мозкових ядер. Мізопростол викликає маткові скорочення на ранніх термінах, коли амніотичних вод недостатньо і при нормально розміщеному плоді відбувається здавлення певних ділянок. При синдромі Мебіуса часто спостерігають вади кінцівок, можливо, також  внаслідок дії механічних факторів.

Дослідження 1998 року порівнювало частоту впливу мізопростолу в І триместрі в 96 немовлят з синдромом Мебіуса та 96 з дефектами нервової трубки (аненцефалія, розщілина хребта, енцефалоцеле). У 96 дітей з синдромом Мебіуса не виявлено різниці між тими, хто зазнав впливу мізопростолу (N=47, 46 для індукції аборту) та без такого впливу (N=49): двобічний параліч лицевого нерву (VII пара черепних нервів) – 34 проти 36;  однобічний параліч лицевого нерву – 13 проти 13; параліч VI пари нервів – 39 проти 37; параліч інших черепних нервів – 10 проти 8; редукційні дефекти кінцівок – 6 проти 10; орофаціальні аномалії – 18 проти 11; затримка розумового розвитку – 26 проти 26; інші вади – 15 проти 14. Мізопростол приймався в 47 випадках синдрому Мебіуса та 3 – дефектів нервової трубки (співвідношення шансів 29,7, 95% ДІ 11,6-76). Серед цих 47 випадків в 20 препарат приймався перорально, 20 – перорально та вагінально, 3 вагінально, 4 жінки не пам‘ятають. Автори дійшли висновку, що спроба аборту мізопростолом асоціюється з підвищеним ризиком синдрому Мебіуса.

Повідомлення 1994 року описує випадок прийому мізопростолу (600 мкг/день) протягом 2 днів на 7-му тижні вагітності для аборту (невдала спроба). На 17 тижні проведено переривання вагітності, у плода діагностовано наступні вади розвитку: омфалоцеле, редукційну ваду лівої нижньої кінцівки на рівні коліна, відсутність середньої та дистальної фаланг четвертого пальця правої кисті (амніотична перетяжка), ознаки раннього розриву амніону. Хоча жінка перенесла вітряну віспу на 12 тижні вагітності, доказів вірусного ураження плаценти та плода не знайдено.Спільне латино-американське дослідження частоти вроджених вад виявило 12 новонароджених з пренатальним впливом мізопростолу серед 5708 немовлят з вродженими вадами та 5708 новонароджених без вроджених вад. Всі випадки прийому були невдалою спробою аборту. 4 немовлят з впливом препарату були в контрольній групі, але доза, отримана мамою була відома тільки в 1 з цих випадків (1000 мкг). Результати 8 вагітностей були наступними: синдром Дауна – 2 (дози 1400 та 4000 мкг); малі аномалії розвитку (плями кольору «кава з молоком» на правій нижній кінцівці (600 мкг) та додатковий сосок зліва (400 мкг). Ці випадки не пов’язані з мізопростолом. Вади 4 немовлят розцінені авторами як індуковані мізопростолом і описуються детальніше  (доза в дужках):

• Відсутність метакарпальних кісток та фаланг, гіпоплазія великих пальців, часткова синдактилія 2-х пальців, своєрідне обличчя з виступаючим переніссям, гіпертелоризмом очей, слабким криком (400 мкг);
• Повна двобічна розщілина губи та піднебіння, гіпертелоризм очей, короткі кінцівки, відсутність великих та 5-х пальців, шкірний наріст на одному пальці, тугорухливість колінних суглобів, двобічна клишоногість (доза невідома);
• Шкірні рубці на рівні Т2-Т4, при рентгенологічному дослідженні відсутня розщілина хребта (доза невідома);
• Гастрошиз (1400 мкг).

Інше повідомлення цієї ж групи вчених нформує про 57 немовлят з впливом мізопростолу серед 9653 новонароджених, з них 34 серед 4673 з вродженими вадами та 23 серед 4980 з контрольної групи. При порівнянні дітей в групі з вродженими вадами розвитку – тих, що зазнали впливу препарату та без такого впливу – виявлено істотну різницю для 4 васкулярних вад, пов’язаних з ушкодженням судин (vascular disruption birth defects), про які повідомляли й інші дослідники: артрогрипоз (5,88% проти 0,73%), гідроцефалія (11,76% проти 3,04%), термінальна поперечна редукція кінцівок (8,82% проти 0,67%), перетяжки на кінцівках та шрами/рубці на шкірі (8,82% проти 0,24%). Не виявлено жодного випадку параліча черепних нервів (тобто, синдрому Мебіуса), тому що такі дефекти не обов’язково проявляються у новонароджених. Також виявлено істотну асоціацію з 2 вадами, про які раніше не повідомлялось: голопрозенцефалією (5,88% проти 0,34%) та екстрофією сечового міхура (2,94% проти 0,06%). Автори дійшли висновку про асоціацію з наведеними вище васкулярними дефектами та з обережністю інтерпретують отримані дані щодо останніх 2 вад.

Повідомлення 1996 року детально описує 3 випадки артрогрипозу (мається на увазі множинний вроджений артрогрипоз – вроджені контрактури суглобів) після невдалої спроби переривання вагітності. Як вважають, причиною дефекту було васкулярне порушення, що призвело до  ураження нерву і в результаті – акінезія плода з наступними контрактурами.

Відносний ризик вроджених вад понад 7,0, зокрема, синдрому Мебіуса, виявлено серед 732 дітей, народжених після 1990 року, які звернулись в 5 генетичних клінік Бразилії. Біля 10% дітей зазнали пренатального впливу мізопростолу. Результати наступні: 25 випадків синдрому Мебіуса, 24 випадки редукції фаланг, 227 випадків ізольованих вроджених вад. Асоціація з мізопростолом виявлена у 17 (68%), 7-ми (29%) та 15 (6,6%) з цих випадків, відповідно.

Повідомляється про випадок ампутації кінцівки нижче коліна у дівчинки, народженої на 29 тижні через дистрес плода. Спробу аборту проведено на 13 тижні під медичним наглядом. Одна таблетка мізопростолу була введена вагінально на 4 дні, після чого спостерігали тільки деяку вагінальну кровотечу на 4 день. Спонтанний розрив мембран відбувся на 26 тижні.

Дослідження 1998 року припустило, що аномалії, які описані у дітей з пренатальним впливом мізопростолу в І триместрі, виникають внаслідок скорочення матки,що призводить до  васкулярних порушень у плодів, включно з ішемією мозкового стовбура. Серед 42 немовлят з вродженими вадами спостерігали наступні результати: 17 випадків клишоногості з дефектам черепних нервів (зазвичай V, VI та VII); 10 випадків клишоногості в складі артрогрипозу; 9 випадків термінальних поперечних дефектів кінцівок. В 5 дітей підтверджено артрогрипоз без ураження черепних нервів. У 5 дітей виявлено виражену аміотрофію при електроміографічному дослідженні, з них в  2 випадках – дефіцит клітин переднього рогу. У 8 дітей виявлено гідроцефалію, яка потребувала шунтування. В 1 дитини діагностовано омфалоцеле.

Повідомлення 1997 та 1999 років наводить результати проспективного обсерваційного когортного дослідження з порівняння групи 86 вагітностей з впливом мізопростолу та 86 контрольних. Всі жінки звернулись до тератологічної інформаційної служби з приводу прийому мізопростолу або нетератогенних препаратів. Не було статистичної різниці між групами щодо великих вроджених вад розвитку (2/67 проти 2/81) та малих аномалій (6/67 проти 3/81), недоношеності, низької ваги при народженні, гестаційного віку при народженні, потребі в кесарському розтині, співвідношенні статей. Однак, в основній групі спостерігали вищу частоту абортів: 17,1% проти 5,8%, відносний ризик 2,97 (95% ДІ 1,12-7,88). Зареєстровано 8-кратне зростання частоти вроджених вад.

Опубліковане у 2000 році дослідження інформує про клінічні результати обстеження 15 дітей віком, в середньому 2 років (8 хлопчиків та 7 дівчат) з Сальвадору та Бразилії, в яких виявлено індукований мізопростолом артрогрипоз. Матері дітей приймали 400-4800 мкг мізопростолу, перорально або вагінально, у терміні 8-12 тижнів для індукції аборту. Спільними ознаками у дітей були наступні: затримка росту, недорозвиток кісток, короткі стопи з клишоногістю, ригідність суглобів з западинами та втягуванням, неврологічне порушення рухливості кінцівок, двобічна симетрична гіпоплазія або атрофія м’язів кінцівок, відсутність сухожилкових рефлексів. У 12 дітей був нормальний інтелект, в 3 випадках інформація з цього приводу невідома. Інші аномалії включали: неврогенний сечовий міхур/кишечник (N=9), вивих стегна (N=6), деформацію верхніх та нижніх кінцівок (N=5), крипторхізм (N=2), пупкову килу (N=2) та по-одному випадку медулярного стенозу/сирингоміелії, розщілини хребта, гіпоплазії м’язів черевної стінки, гіпоплазії нігтів. Неврологічні порушення, які припускають ураження клітин переднього рогу, виявлені при проведенні електроміографії у 5 дітей.

Інше повідомлення 2000 року описує мультрицентрове дослідження випадок-контроль з порівняння 93 дітей з аномаліями васкулярної групи та 279 дітей з іншими вадами (контрольна група). Всі діти народились після 1992 року. Вроджені вади, які класифікували як васкулярні дефекти, були наступними: синдром Мебіуса (N=29), поперечні редукції кінцівок (N=27), геміфаціальна мікросомія (N=16), артрогрипоз (N=9), мікротія (N=9), поренцефалічна кіста (N=2), гіпоглосія, гіподактилія (N=1). Мізопростол приймали в 32 випадках (34,4%) – всі для аборту, в контрольній групі – 12 (4,3%). В 16 випадках мізопростол використовували в терміні 5-8 тижнів, в 2 – після І триместру. Дози мізопростолу в 2-х групах не відрізнялися. Автори дійшли висновку про асоціацію мізопростолу  з васкулярними вродженими вадами.

У 1994 році повідомили про передозування мізопростолу, що призвело до загибелі плода. 19-річна жінка здійснила споробу суїциду в терміні 31 тижня вагітності, прийнявши 6000 мкг (20 таблеток по 200 мкг) та 8 мг трифлуоперазину (антипсихотичний препарат).  Жінка була госпіталізована в реанімаційне відділення і через 3 години після прийому препаратів народила мертву дитину вагою 1800 грам.

Мета-аналіз 2006 року проаналізував ризик специфічних вроджених вад при прийомі мізопростолу в І триместрі. Аналіз базувався на даних досліджень випадок-контроль (липень 2005 року). Порівняння 4899 випадків вроджених вад та 5742 контролів продемонстрував наступне співвідношення шансів: для будь-якої вади розвитку – 3,56 (95% ДІ 0,98-12,98), синдрому Мебіуса – 25,31 (95% ДІ 11,11-57,66), термінальних поперечних редукцій кінцівок – 11,86 (95% ДІ 4,86-28,90).

Мізопростол призначається для індукції пологів у випадку внутрішньоутробної загибелі плода або при медичних показах до переривання вагітності. В 20 випадках внутрішньоутробної загибелі плода переривання проведено через, в середньому 9,2 години після початку використання мізопростолу перорально 400 мкг кожні 4 години (загальна доза 1000 мкг). Спостерігали несприятливі ефекти у жінок. При іншому дослідженні в групі 72 жінок з внутрішньоутробною затримкою плодів у терміні 18-40 тижнів вагітності використовували менші дози (100 мкг) вагінально кожні 12 годин (до 48 годин) до настання ефективного скорочення та розкриття матки. Тільки 6 жінок (8%) потребували лікування між 24 та 48 годинами і всі народили до 48 годин (в середньому 12,6 годин, 2-48 годин). Жодна з жінок не потребувала хірургічного втручання. Відзначили тільки одне ускладнення – відшарування плаценти. При третьому дослідженні використали дозу в 200 мкг вагінально і порівняли з контрольною групою, яка отримувала вагінальні супозиторії простагландину Е2 кожні 3 години. Успішний аборт наступив за 24 години у 89% (25 з 28) жінок, лікованих мізопростолом та у 81% (22 з 27) жінок, які отримали простагландин Е2. Ще 3 жінки з групи мізопростолу успішно абортували через 38 годин, аналогічні дані щодо групи простаглагдину Е2 відсутні. Повні аборти (одночасне народження плода та плаценти) в 43% та 32% жінок з групи мізопростолу та простагландину Е2, відповідно. Значно більша кількість жінок з групи простагландину Е2 мала побічні наслідки: гіпертермію, матковий біль, блювоту, діарею. Вартість лікування простагландином Е2 значно перевищує відповідну мізопростолом.

Кілька повідомлень описують застосування мізопростолу для дозрівання шийки матки та індукції пологів в ІІІ триместрі. Для цього використовували наступні дози: 50-100 мкг одноразово або кожні 4 години; в одному дослідженні 25 мкг. В деяких випадках спостерігали тахісистолію, але гіперстимуляція матки не асоціювалась з підвищенням частоти дистресу плоду або потреби оперативного родорозрішення.

Американська колегія акушерів та гінекологів вважає низьку вагінальну дозу (25 мкг) мізопростолу ефективною для індукції пологів у вагітних з проблемними шийками матки.

Використання високих доз мізопростолу вагінально може підвищувати ризик рідкого, але інколи фатального ускладнення – ендометриту. Рев’ю літературних даних понад 46000 історій абортів повідомляє про ризик інфекційних ускладнень на рівні 0,21% при пероральному прийомі та 1,33% – при вагінальному (зростає в 6,3 рази). Доступні 8 повідомлень про смертельні наслідки при ендометриті, викликаному Clostridium sordellii внаслідок медичного аборту, в 7 з них застосовувався вагінально мізопростол. Додаткові дані, опубліковані у травні 2008 року, отримані на моделі щурів припустили, що вагінально діючий мізопростол може погіршувати імунний захист жіночого репродуктивного тракту.

Застосування препарату під час вигодовування:

Мізопростол проникає до грудного молока в невеликій кількості. Порівнювали фармакокінетику в молоці мізопростолу та метилергометрину у жінок, які потребували післяпологової утеротонічної терапії. Виявлено, що мізопростол вдвічі швидше проникає до молока і покидає його.

Виробник вважає мізопростол протипоказаним при грудному вигодовуванні через потенційну діарею у новонародженого.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

Мізопростол асоціюється  з гінекологічними розладами та дисменореєю у невагітних жінок. Три новіші дослідження не виявили несприятливого впливу використаного для індукції аборту мізопростолу на наступні вагітності.

Повідомляється про випадок розриву матки після прийнятого мізопростолу (400 мкг) у терміні 6 тижнів за ніч перед вискоблюванням.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 06.09.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.09.2016 р.
Оновлено 13.09.2016 р.