МЕРКАПТОПУРИН

Група/призначення:   

Антинеопластичний засіб. Антиметаболіт. Структурний аналог пурину.

6-меркаптопурин – це сульфгідрильний аналог аденіну, одного з основних нуклеозидів для синтезу нуклеїнових кислот, та гіпоксантину; діє як антагоніст пурину; підключаючись до процесу перетворення пуринів, порушує синтез нуклеотидів, що призводить до гальмування синтезу ДНК у проліферуючих клітинах під час S-фази клітинного циклу. Це активний метаболіт азатіоприну (імуносупресор).

Покази: онкологічні захворювання, запальні захворювання кишечника.

Альтернативні назви / синоніми:

Пури-нетол, 6-меркаптопурин.

Діюча речовина: меркаптопурин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані про застосування у людини обмежені, проте меркаптопурин не вважається великим тератогеном для людини. При використанні перед пологами препарат є токсичним для новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Меркаптопурин був позитивним при домінантному летальному тестуванні* у мишей, що, як вважається, свідчить про генотоксичність для статевих клітин. Пряме дослідження хромосом у мишей не виявило анеуплоїдій чи підвищення частоти сестринських хроматидних обмінів, асоційованих з лікуванням меркаптопурином, який, як вважається, діє шляхом індукції хроматидних делецій.

Меркаптопурин пригнічує ріст та виживання ембріонів мишей в культурі та призводить до ряду різних вроджених вад у мишей, щурів, хомяків, кролів. Лікування меркаптопурином також асоціювалось з малою плацентою, резорбцією плодів, затримкою росту плодів у мишей. Одним з механізмів, запропонованих для пояснення таких наслідків, є порушення метаболізму цинку в організмі матері.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Трансфер меркаптопурину через перфузовану плаценту при доношеній вагітності затриманий і неповний. Відсутня інформація про трансфер на ранніх термінах вагітності.

Повідомляється про 79 вагітностей з використанням меркаптопурину, включно з 34 випадками такого лікування в І триместрі. За винятком вагітностей, які закінчились абортами та мертвонародженнями, вроджені аномалії виявили тільки в однієї дитини. Це були наступні вади: розщілина піднебіння, мікрофтальмія, гіпоплазія яєчників та щитоподібної залози, помутніння рогівки, затримка внутрішньоутробного розвитку, цитомегаловірусна інфекція. Ці аномалії віднесли до дії бусульфану (антинеопластичний препарат).

Неонатальну токсичність в результаті хіміотерапії спостерігали в 3 немовлят у вигляді панцитопенії, мікроангіопатичної гемолітичної анемії, транзиторної важкої гіпоплазії кісткового мозку. В останньому випадку призначення меркаптопурину припинили за 3,5 тижнів до пологів через важку мієлосупресію у матері. В цей період не призначали жодну хіміотерапію, аналіз крові пацієнток останні 2 тижні до пологів був нормальним.

В іншому випадку 34-річна жінка з гострим лімфобластним лейкозом отримувала багато антинеопластичних препаратів з 22 тижня вагітності до народження здорової дівчинки через 18 тижнів. Меркаптопурин приймався в ІІІ триместрі. Цитогенетичне обстеження виявило каріотип 46,XX, правда, з ділянками прорідження та кільцевою хромосомою. Клінічне значення цих знахідок невідоме, існує потенційний ризик як онкології, так і генетичних пошкоджень в наступних поколіннях.

Дані одного рев’ю свідчать, що 40% немовлят з впливом антинеопластичних препаратів мали низьку вагу. Цей наслідок не був пов’язаним з терміном впливу препарату. Крім того, за винятком кількох випадків, довготривалі дослідження щодо фізичного та розумового розвитку немовлят, які зазнали впливу меркаптопурину в ІІ триместрі (період нейробластної мультиплікації) не проводились. Однак, в 13 немовлят (одна двійня) фізичний та розумовий розвиток були нормальними при обстеженні у віці від 6 місяців до 10 років.

Ретроспективне дослідження 2003 року виявило 39 жінок із запальними захворюваннями кишківника, які приймали меркаптопурин в період вагітності. Результати порівнювали з контрольною групою жінок з аналогічним захворюванням без лікування меркаптопурином. Не виявлено істотної різниці в частоті спонтанних абортів та вроджених вад розвитку. Дослідження у жінок з хворобою Крона або виразковим колітом, які отримували тіопурини (N=86), інші препарати (не тіопурини; N=84), не отримували жодних препаратів (N=45) не виявило різниці в результатах вагітностей за наступними показниками – частота: народжених живими, вроджених вад, передчасних пологів, вагою новонароджених, гіпотрофією – між трьома групами. Трошки більше дослідження 2013 року з аналогічними порівняннями не виявило істотної різниці щодо ускладнень вагітності в 3 групах, але частота неонатальних ускладнень була значно нижчою в немовлят з пренатальним впливом тіопуринів, включно з меркаптопурином.

Данське когортне дослідження з використанням реєстру виписаних рецептів припустило, що несприятливі результати в новонароджених з пренатальним впливом азатіоприну та меркаптопурину асоціювались в більшій мірі з основним захворюванням матерів, аніж з впливом препаратів. Одне з досліджень виявило, що частота втрат плодів була вищою у жінок із запальним захворюванням кишківника, які до того лікувались меркаптопурином в порівнянні з тими, хто не отримував препарату. Автори зазначили, що ці дані не можуть визначити, чи така асоціація пов’язана зі старшим віком на момент запліднення в групі меркаптопурину, тривалішим та важчим перебігом захворювання, чи використанням меркаптопурину.

Довготривале спостереження за 30 дітьми в середньому віці 3,8 років з пренатальним впливом меркаптопурину та споріднених препаратів з приводу запальних захворювань кишківника матерів не виявило довготривалих несприятливих наслідків та впливу на імунну систему.

Мета-аналіз опублікованих повідомлень (2013 рік) не виявив істотних асоціацій щодо низької ваги новонароджених чи підвищеного ризику вроджених вад розвитку у потомства жінок та чоловіків з впливом тіопуринів за 3 місяці до запліднення та/або під час вагітності. Виявлено істотну асоціацію між таким впливом та підвищеним ризиком передчасних пологів (об’єднане співвідношення шансів 1,67, 95% ДІ 1,26-2,20), але на це могла впливати важкість основного захворювання.

Додатковий мета-аналіз опублікованих повідомлень (2013 рік) виявив значно підвищений ризик вроджених вад розвитку у  жінок, які приймали тіопурини при вагітності в порівнянні зі здоровими жінками (1,45, 95% ДІ 1,07-1,96), але не спостерігали підвищення при порівнянні з жінками із запальними захворюваннями кишківника  (1,37, 95% ДІ 0,92-2,05).

Дослідження 2014 року з охопленням дітей в період 1990-2010 років у Великій Британії не виявило ознак підвищення ризику великих вроджених вад розвитку при запальних захворюваннях кишківника та прийомі препаратів в період вагітності (включно з азатіоприном/меркаптопурином).

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Концентрацію меркаптопурину в грудному молоці визначали в 2 жінок з трансплантацією нирки, які отримували азатіоприн. В однієї жінки пік концентрації наступав через 2 та 8 годин після пероральної дози 75 мг – 3,4 та 4,5 мкг/л, відповідно. В іншої після дози 25 мг перорально – через 2 години – 18 мкг/л. Рівень в крові не повідомляється.

Дуже низький рівень меркаптопурину виявлявся в молоці 1 з 14 матерів, які отримували азатіоприн. Не спостерігали клінічних чи гематологічних ознак імуносупресії в жодного з 10 немовлят. 9 дітей знаходились на грудному вигодовуванні в середньому 7 місяців (3-13 місяців) на фоні лікування матерів азатіоприном чи меркаптопурином з приводу запальних захворювань кишківника. Не виявлено статистичної різниці щодо показників імунної системи при порівнянні дітей, які знаходились на грудному вигодовуванні та на штучному.

Через потенційну токсичність меркаптопурину жінкам не рекомендується годувати дитину у випадку лікування препаратом. Однак, якщо мама вирішує все ж-таки не відмовлятися від грудного вигодовуванні, то слід контролювати формулу крові та функцію печінки дитини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

Хоча протипухлинні препарати включно з меркаптопурином можуть призводити до деструкції ооцитів та передчасного виснаження яєчників, кілька жінок з попереднім лікуванням меркаптопурином мали нормальну функцію яєчників в подальшому.

У чоловіків.

У самців мишей меркаптопурин призводив до зменшення кількості сперматозоїдів та зниження фертильності. При іншому дослідженні у мишей препарат не впливав на морфологію та продукцію сперматозоїдів, але частота вагітностей була обернено пропорційна підвищенню дози, а рівень резорбції – 45-50% в тварин, які отримували лікування, в порівнянні з 21% в контрольній групі. Частота великих вроджених вад не була підвищеною.

У хлопців, лікованих комбінованою хіміотерапією, включно з меркаптопурином, відзначали інтестинальний фіброз при біопсії яєчок. Однак, подальше клінічне спостереження за цими хлопцями не продемонструвало порушення функції яєчок з оцінкою за шкалою Таннера (шкала статевого дозрівання дітей, підлітків, дорослих) або за рівнем гонадотропінів чи тестостерону.

Транзиторна олігоспермія часто асоціюється з комбінованою хіміотерапією. В одному такому випадку чоловік став батьком здорової дитини після хіміотерапії, яка включала меркаптопурин.

Повідомлення про чоловіків із запальними захворюваннями кишківника дійшло висновку, що використання меркаптопурину за три і менше місяців до запліднення призводить до підвищення частоти несприятливих результатів вагітностей. Такої думки дійшли виходячи з 2 випадків репродуктивних втрат та 2 вагітностей з вродженими вадами у плодів серед 13 вагітностей від чоловіків з недавнім лікуванням меркаптопурином в порівнянні з 1 самовільним перериванням у групі 37 контрольних вагітностей від чоловіків, які давніше отримували таке лікування. Вроджені вади розвитку включали аплазію великих пальців кистей та затримку розвитку в однієї дитини і акранію з іншими деформаціями кінцівок в абортованого плода.

Інше повідомлення інформує про 57 чоловіків, які отримали рецепт на азатіоприн чи меркаптопурин перед заплідненням. Виявлено 4 дітей з вродженими вадами розвитку.

Тератологічна інформаційна служба повідомляє результати 115 вагітностей від чоловіків з впливом азатіоприну (N=108; середня доза 150 мг/день (20-450 мг/день) або 6-меркаптопурину (N=7, середня доза 100 мг/день (50-100 мг/день) в порівнянні з контрольною групою з 341 вагітної без відомого тератогенного впливу на маму чи батька. Факт прийому препаратів встановили до відомого результату вагітності. Подальша інформація надавалась лікарями для біля 50% випадків основної групи та 45%  контрольної. Частота великих вроджених вад не була підвищеною (3% в основній групі проти 2,2% в контрольній). Не виявлено характерних вроджених вад та хромосомних аберацій в основній групі.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 30.03.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 31.03.2017 р.