ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ

Група/призначення:

Протисудомний засіб. За хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів.

Альтернативні назви / синоніми: кеппра.

Діюча речовина: леветирацетам.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але обмежений досвід застосування при вагітності у людини не продемонстрував підвищеного ризику великих вроджених вад розвитку. Ще потребує підтвердження виражена затримка внутрішньоутробного розвитку, про яку було повідомлено. Тому необхідно отримання додаткових даних для з’ясування ембріо-фетального ризику. Невідомо, чи леветирацетам спричиняє дефіцит фолієвої кислоти, але його, зазвичай комбінують з іншими антиконвульсантами, деякі з яких призводять до такого дефіциту. Тому рекомендується призначати щодня по 4-5 мг фолієвої кислоти в комбінації з мультивітамінами, що містять достатню кількість інших вітамінів групи В.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату доклінічні обстеження у вагітних щурів, які отримували дозу, подібну до рекомендованої для людини, виявили плодів з підвищеною частотою затримки внутрішньоутробного розвитку та малих скелетних аномалій. При цьому материнської токсичності не спостерігали.

Лікування вагітних щурів призводило до підвищення рівня ембріо-фетальної загибелі та малих скелетних аномалій на фоні дози 600 мг/кг/день – 4-кратна рекомендованій для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Також не відзначали токсичного впливу на матерів.

Вищі дози в обох видів тварин ще більше впливали на розвиток. Призначення щурам наприкінці вагітності та в період лактації не впливало несприятливо на потомство (доза до 1800 мг/кг/день, яка в 6 разів перевищує рекомендовану для людини).

Введення вагітним мишам леветирацетаму інтраперитонеально в дозі до 2000 мг/кг/день не призводило до підвищення частоти вроджених вад розвитку у потомства, хоча знижувало вагу плодів.

Дослідження у щурів з пренатальним впливом леветирацетаму протягом більшої частини вагітності не виявило несприятливого впливу на фізичний розвиток чи когнітивні функції при використанні дози 25 мг/кг/день. Дози 50 та 100 мг/кг/день призводили до затримки набуття деяких ранніх рефлексів, але результати когнітивного тестування були нормальними. Дослідження 2012 року у щурів повідомило про відсутність порушення розвитку синапсів від леветирацетаму.

Вплив на ембріони курчат порушував закриття нервової трубки. Відсутність плацентарної екскреторної системи не дозволяє використати ці дані у ссавців.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Молекулярна вага та мінімальне зв’язування з білками (<10%), припускає вплив на ембріон та плід. Препарат не метаболізується в печінці, основний метаболізм проходить шляхом ферментативного гідролізу ацетамідної групи з утворенням метаболіту карбонової кислоти. Леветирацетам не пригнічує і не має високої спорідненості до епоксид-гідролази. Відсутня інформація про вплив леветирацетаму на фолієву кислоту, якщо такий існує.

Леветирацетам виявлявся в пуповинній крові після пологів в концентрації, аналогічній показнику в крові матері. Спочатку, виходячи з даних про 3 вагітності, повідомили про посилення виведення леветирацетаму при вагітності відповідно до зростання ниркового кровообігу. Наступні повідомлення підтримали таке спостереження, зазначивши, що в деяких жінок концентрація леветирацетаму істотно знижується в ІІ та ІІІ триместрах, підвищуючи ризик судом, тому рекомендується терапевтичний моніторинг.

Приблизно 20-30% пацієнтів з епілепсією мають не дуже добре контрольовані судоми на монотерапії і тому потребують політерапії. Клінічні дослідження з леветирацетамом продемонстрували його ефективність при парціальних нападах з хорошим профілем толерантності. Окрім того, відсутність печінкового метаболізму та низький рівень зв’язування з білками призводять до низького ризику взаємодії з іншими препаратами, включно з іншими антиконвульсантами та оральними контрацептивами. Хоча не проводились порівняльні дослідження з іншими допоміжними антиконвульсантами (фельбаматом, габапентином, ламотриджином, тіагабіном, топіраматом, вігабитрином), його слід додати до списку препаратів для лікування випадків резистентних до лікування парціальних судом.

Два повідомлення про 6 вагітностей  з впливом левотирецетаму не продемонстували несприятливих результатів. Проспективне дослідження щодо результатів у 13 немовлят, народжених матерями з епілепсією, яких лікували леветирацетамом та 10, чиї матері приймали леветирацетам в комбінації з іншими протиепілептичними препаратами, інформує про 1 дитину з паховою килою, а 6 з 23 немолят мали низьку вагу.

Доступні результати вагітностей 23 жінок, які завагітніли на фоні прийому леветирауетаму в ході клінічних досліджень: 7 спонтанних абортів, 1 ектопічна вагітність, 3 медичні аборти, 10 народжених живими немовлят, 2 невідомі результати.

Повідомляється про 10 вагітностей з народженням 11 живих дітей (1 двійня), з них 1 недоношена дитина, в 1 дитини тетрада Фалло, в 1 – синдактилія стопи. Ці вагітні також приймали інші антиконвульсанти.

Повідомлення 2005 року описало результати 11 вагітностей з впливом леветирацетаму, внесених до Європейського реєстру антиепілептичних препаратів при вагітності. Леветирацетам використовувався самостійно при 2 вагітностях та в комбінації з іншими антиепілептичними препаратами при 9. Результати цих вагітностей: 1 спонтанний аборт, 1 медичний аборт, 9 новонароджених без вроджених вад розвитку. Однак, 3 немовлята, одне з яких недоношене, мали дуже низьку вагу (≤5 перцентиля).

Британський реєстр епілепсії при вагітності виявив 25 вагітностей з впливом леветирацетаму в якості монотерапії. Вроджених аномалій не виявляли. Оновлення Британського та Ірландського реєстрів (об’єднались у 2007 році) щодо впливу в І триместрі леветирацетаму в період 2000-2011 років повідомило про 2 дітей з великими вадами серед 304 вагітностей на фоні монотерапії та 19 дітей з вадами серед 367 на фоні політерапії. Два випадки в групі монотерапії були наступними: пахова кила (доза 4000 мг/день) та рефлюкс з потребою в хірургічному лікуванні (доза 2000 мг/день). Рівень вроджених вад в групі монотерапії не був підвищеним в порівнянні з фоновим рівнем (0,7%, 95% ДІ 0,2-2,5%). В групі політерапії частота вад варіювала в залежності від схеми лікування без кореляції з дозою леветирацетаму. Найвищий рівень відзначали при комбінації леветирацетаму з вальпроєвою кислотою (6,9%, 95% ДІ 1,9-22,0%), а найнижчий – з ламотриджином (1,8%, 95% ДІ 0,5-6,2%). Не виявлено асоціації між частотою вроджених вад та преконцепційним прийомом фолієвої кислоти в жодній з груп. Не виявлено також статистично значимої кореляції в групі монотерапії між дозою леветирацетаму та спонтанними абортами, мертвонародженням, середнім гестаційним віком, середньою вагою новонароджених. В групі політерапії дози леветирацетаму у жінок зі спонтанними абортами були статистично істотно вищими в порівнянні з жінками, чиї вагітності закінчились мертвонародженням або народженням живих дітей.  Жінки, які мали спонтанні аборти також приймали більше препаратів вищими дозами, аніж жінки з інших двох груп.

Шведський медичний реєстр повідомив про одну дитину з великими вродженими вадами серед дітей 151 жінки, яка отримала рецепт на леветирацетам в І триместрі вагітності (57 монотерапія, 94 політерапія).

Данське дослідження з використанням медичних записів не виявило великих вроджених вад при 58 вагітностях з виписаним рецептом на леветирацетам в І триместрі.

Повідомлення 2012 року надало інформацію Північноамериканського антиепілептичного реєстру вагітних щодо частоти вроджених вад на рівні 2,4% (11 з 450 вагітностей) для левотитацетаму, що не свідчить про підвищений ризик. Австралійський реєстр вагітних ідентифікував 22 вагітності з впливом леветирацетаму в І триместрі.

Системний огляд 2014 року від канадських вчених щодо 8 попередніх досліджень не припустив підвищення ризику великих вад та несприятливого впливу на довгостроковий розвиток дітей у випадку лікування леветирацетамом в І триместрі вагітності.

Порівняння розвитку дітей після внутрішньоутробного впливу леветирацетаму та вальпроату натрію виявило вищі показники у дітей з впливом леветирацетаму, аніж в групі вальпроату натрію і порівняльні до показників дітей без такого внутрішньоутробного впливу.

У 2005 році створено реєстр вагітних, які приймають кеппру (леветирацетам; Keppra Pregnancy Registry) для збору інформації про результати вагітностей з пренатальним впливом цього антиконвульсанту. Станом на лютий 2007 року реєстр оцінив 95 вагітностей, 85 з яких включали вплив в І триместрі. Виявлено 5 випадків вроджених вад розвитку, в 2 з них препарат приймався в І триместрі в якості монотерапії. Ці дані не достатні для висновків щодо потенційних несприятливих ефектів леветирацетаму при вагітності у людини.

Норвезький медичний реєстр народжень повідомив про 777785 пологів за період 1999-2011 років та 1577 випадків медичних переривань вагітностей через вроджену ваду розвитку/хромосомну аномалію у плода впродовж 2006-2011 років. Основна група включала 2600 пологів у 1989 жінок, які мали би приймали протиепілептичні препарати (моно- або політерапія). Більшість (N=2086) приймала препарати для лікування епілепсії. Результати порівняли з дітьми без такого впливу від матерів без епілепсії та з 3773 пологами жінок з епілепсією в анамнезі без лікування протиепілептичними препаратами. Монотерапія леветирацетамом проводилась 118 жінкам, а політерапія – 70. Не було чітко зазначено час впливу препарату за триместрами. Вплив леветирацетаму не асоціювався з підвищеним ризиком затримки розвитку плода (співвідношення шансів 0,4 для окружності голови <2,5 перцентиля; 0,8 для ваги при народженні <10 перцентиля). Вплив леветирацетаму не асоціювався з підвищеним ризиком великих вад розвитку; монотерапія: співвідношення шансів 0,63, 95% ДІ 0,16-2,55, виходячи з двох випадків, політерапія – 1,08, 95% 0,27-4,43 (2 випадки).

Жінки, які приймають протиепілептичні препарати, можуть звертатись до Європейського реєстру протиепілептичних препаратів при вагітності (http://www.eurapinternational.org/).

Застосування препарату під час вигодовування:

Грудне молоко містить леветирацетам в концентрації нижчій або аналогічній концентрації в материнській крові. Одне повідомлення інформує про 7 матерів в період лактації, які двічі на день приймали леветирацетам, а концентрація в крові немовлят була дуже низькою, що припускає ефективний метаболізм або екскрецію. Виходячи із зразків крові близнюків, які знаходились на штучному вигодовуванні, підрахували період напіввиведення леветирацитаму при народженні на рівні 16-18 годин. Повідомляється про маму, яка приймала фенітоїн та вальпроєву кислоту і почала приймати леветирацетам в невідомій дозі. Концентрація в молоці становила 16,9 мг/л через 3 години після дози, що в 3,1 раз перевищувало концентрацію в крові, визначену одночасно. Немовля ставало все більш гіпотонічним  і погано смоктало. З припиненням грудного вигодовування симптоми зникли.

10 жінок приймали дозу між 1000 та 3000 мг/день, концентрація в плазмі немовлят на грудному вигодовуванні становила приблизно 13% материнської концентрації, в немовлят несприятливих наслідків не виявляли. Підраховано, що доза для немовляти становила 2,4 мг/кг/день, що еквівалентно 7,9% скорегованої на вагу материнської дози.

Інші антиконвульсанти, такі як карбамазепін, фенітоїн, вальпроєва кислота класифікуються американською академією педіатрії як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату, він не порушує фертильності самців та самок щурів при дозах до 1800 мг/кг/день, що в 6 разів вище від рекомендованих для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Норвезьке дослідження 2008 року у щурів повідомило про істотне порушення ваги яєчників та концентрації статевих стероїдних гормонів після 90-денного впливу такої дози леветирацетаму, яка призводить до концентрації в крові на рівні терапевтичної в людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 13.01.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.01.2019 р.