ЛАМОТРИДЖИН

Група/призначення: антиконвульсант.

Покази: епілепсія, біполярний розлад.

Альтернативні назви / синоніми: ламіктал.

Діюча речовина: ламотриджин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

У жінок з епілепсією ризик виникнення вроджених вад розвитку перевищує популяційний. Репродуктивні дослідження в двох видів тварин продемонстрували токсичний вплив на плід (затримку розвитку, поведінкові розлади, загибель) на фоні материнської токсичності, але при цьому не виявляли структурних аномалій. Більш того, принаймні два рев’ю дійшли висновку, що антиконвульсанти можуть асоціюватися з нижчим ризиком тератогенності. Хоча найновіші повідомлення продемонстрували істотний ризик виникнення орофаціальних розщілин після лікування ламотриджином в І триместрі, це не було підтверджено іншими даними. Якщо така інформація знайде підтвердження, то це буде першою виявленою асоціацією між великими вадами розвитку та антиконвульсантами другого покоління. В будь-якому випадку абсолютний ризик здається низьким.

Окрім того, істотне підвищення ризику великих вроджених вад розвитку спостерігається при комбінації ламотриджину з вальпроєвою кислотою. Хоча ці знахідки є попередніми і потребують підтвердження, жінок, які приймають ламотриджин в період вагітності або при плануванні вагітності, необхідно попередити про наявну інформацію щодо підвищеного ризику орофаціальних розщілин. Так само потрібно попереджати жінок, які отримують ламотриджин в комбінації з вальпроєвою кислотою.

Також потребує підтвердження визначення того факту, чи ламотриджин не є другим рідкісним виключенням з того, що всі відомі тератогени для людини є також тератогенами для тварин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Ламотриджин не був тератогенним при репродуктивних дослідженнях у мишей, щурів, кролів з використанням доз у 1,2; 0,5 та 1,1 разів вищих від максимально підтримуючих для людини (500 мг/день), відповідно. Однак, материнська токсичність та вторинний токсичний вплив на плід (зниження ваги, затримана осифікація) спостерігались на фоні цих доз у мишей та щурів, але не у кролів. Поведінкові порушення відзначали у потомства щурів, які отримували дози, що становили 0,1 та 0,5 від максимальної терапевтичної в період органогенезу. Після введення внутрішньовенного болюсу* щурам та кролям не спостерігали структурних дефектів, але у щурів відзначали підвищену частоту внутрішньоутробної затримки розвитку при дозі 0,6 від максимальної терапевтичної. Аналогічно у щурів зростала частота загибелі плодів при пероральних дозах 0,1; 0,14 та 0,3 від максимальної рекомендованої для людини на пізніх термінах вагітності. Ці дози були токсичними для матері (зниження харчування та зменшення ваги). При двох найвищих дозах відзначали постнатальну смертність.

Не спостерігали ознак карциногенності протягом 2-річного дослідження у мишей та щурів. При багатьох інших тестах не виявлено ознак мутагенності чи кластогенності, а також порушення фертильності у щурів.

Ламотриджин знижує рівень фолатів у плодів щурів, це відомий ефект, який асоціюється з вродженими вадами у тварин та людини. Рівень фолієвої кислоти у плодів людини не досліджувався, але дослідження у невагітних пацієнтів продемонструвало, що  пригнічення рівня дегідрофолатредуктази  не знижує істотно рівень фолатів. Концентрація фолатів в сироватці та еритроцитах була в межах граничних рівнів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Рівень зв’язування з білками ламотриджину середній (55%), він метаболізується до неактивних метаболітів. Препарат проникає через плаценту у людини.

24-річна жінка отримувала цей антиконвульсант (300 мг/день) разом з вальпроєвою кислотою до та протягом вагітності. Останній препарат відмінили на 3 тижні вагітності. Концентрація ламотриджину в сироватці знизилась з 17,8 мкг/мл (через 2 тижні після останньої дози вальпроєвої кислоти) до 2,52 мкг/мл на 34 тижні, але протягом вагітності судом не спостерігали. На 39 тижні вагітності народився здоровий хлопчик вагою 3620 грам. Концентрація ламотриджину в пуповинній крові становила 3,26 мкг/мл, вказуючи на співвідношення пуповина : материнська сироватка на рівні 1 (рівень в сироватці на момент пологів не повідомлявся). На другий день після пологів та кілька годин після початку грудного вигодовування  концентрація в сироватці новонародженого та матері становила 2,79 і 3,88 мкг/мл, відповідно, а співвідношення – 0,7.

У 1997 році повідомили про зниження рівня ламотриджину в плазмі матері протягом вагітності. Мова йде про жінку, яка народила здорову доношену дитину (вага та стать не надавались). В пологах співвідношення пуповина : плазма матері становило 1,2.

Повідомлення 2000 року інформує про визначення концентрації ламотриджину в плазмі матері та пуповині на момент термінових пологів у 9 жінок (10 вагітностей, дві вагітності однієї жінки). Рівні в сироватці та пуповині були однаковими. Через 72 години після пологів середній рівень ламотриджину в плазмі немовлят становив 75% від рівня в пуповині (50-100%). Плацентарний трансфер відповідає низькій молекулярній вазі препарату.  Більш того, протягом перших 2 тижнів після пологів середнє зростання концентрації в материнській плазмі становило 170% , що є істотним.

У 2004 році описали 12 вагітностей з лікуванням ламотриджином в якості монотерапії з приводу епілепсії. Зростання частоти нападів судом або/та їх важкості спостерігали при 9 вагітностях, що було віднесено до поступового зниження співвідношення сироватка-доза до 40% базового рівня. Отже, дози препарату підвищили при 7 вагітностях. Через 3-10 днів після пологів токсичні симптоми (запаморочення, диплопія, атаксія) виникли в 3 жінок, яким підвищували дозу. Рівень ламотриджину в сироватці становив 12-14 мкг/мл, що є верхньою границею норми. Симптоми зникли після зниження дози.

У 2005 році повідомили про результати 62 вагітностей після впливу габапентину, ламотриджину, топірамату. Дослідження включало сліпе дизморфологічне обстеження. 19 жінок приймали ламотриджин, в однієї дитини виявлено велику вроджену ваду (коарктація аорти з аномальною лівою коронарною артерією; довгий фільтр), проводилась монотерапія з приводу судом. Серед 9 дітей, обстежених дизморфологом, жодна не мала більше однієї ознаки з притаманних антиконвульсантній ембріопатії.

Реєстр вагітностей з вживанням ламотриджину, заснований виробником у 1997 році, закритий у 2010 році (Lamotrigine Pregnancy Registry) повідомляє про 3416 проспективно охоплених вагітностей (інформація надавалась до відомого результату вагітності), 2444 вагітності з вже відомим результатом, 972 (28%) втрачені з-під нагляду. Серед 2444 вагітностей з відомим результатом були 43 двійні, 1 трійня та одна вагітність з чотирма близнюками – всього 2492 плодів. Серед 1817 результатів в групі монотерапії ламотриджином: 33 медичні аборти, 1636 народжених живими (про вади не повідомляється, але вони не можуть бути виключеними), 98 спонтанних абортів, 10 випадків загибелі плодів без вроджених дефектів. Великі вроджені вади діагностували у 36 народжених живими, у 3 медичних абортусів, 1 завмерлого плода. При виключенні самовільних та медичних абортів і завмерлих плодів без вроджених вад вплив відбувався в залежності від триместрів таким чином: 1554 (І триместр), 95 (ІІ), 18 (ІІІ), в 5 випадках термін не відомий. Великі вроджені вади діагностовано в 35 випадках впливу в І триместрі (31 народжена живою дитина, 1 завмерлий плід, 3 медичні аборти), в 4 народжених живими з впливом у ІІ триместрі, в 1 народженої живою дитини з впливом препарату в ІІІ триместрі. Частота вроджених вад розвитку в групі з впливом у І триместрі становила 2,2% (35/558 з виключенням завмерлих плодів та медичних абортусів  без дефектів). Група з 1558 була достатньою для детекції (80%), принаймні, зафіксовано 1,39-1,48 кратне зростання загальної частоти великих вроджених вад розвитку.

Політерапія (ламотриджин та ще, принаймні, один антиконвульсант) з вальпроєвою кислотою призначалась в 173 випадках з наступними результатами: 159 народжених живими, 6 самовільних викиднів, 6 медичних переривань, 2 завмерлі плоди. Серед 161 випадку впливу в І триместрі спостерігали 14 народжених живими, 2 медичні аборти з вродженими вадами, 6 самовільних викиднів, 139 дітей без вроджених вад розвитку (134 народжених живими, 4 медичні переривання, 1 завмерла вагітність). При виключенні 6 самовільних викиднів, 4 медичних абортів, 1 завмерлої вагітності частота вроджених вад при впливі в І триместрі склала 10,7% (16/150). Політерапія без вальпроєвої кислоти призначалась в 502 випадках з наступними результатами: 457 народжених живими, 22 самовільні викидні, 20 медичних абортів, 3 завмерлі плоди. Серед 474 з впливом у І триместрі виявлено 11 народжених живими та 1 медичний аборт з вродженими вадами, 22 самовільні викидні, 440 народжень без вроджених вад (418 народжених живими, 19 медичних переривань, 3 завмерлі плоди). При виключенні 22 самовільних переривань, 10 медичних, 3 завмерлих плодів частота вроджених вад при впливі терапії у І триместрі становила 2,8% (12/430).

Реєстр, проаналізувавши великі вади, які спостерігали в групах монотерапії та політерапії, дійшов висновку про відсутність характерних/типових дефектів. Хоча даних було недостатньо для остаточного висновку, реєстр не виявив доказів залежного від дози впливу при використанні ламотриджину в дозі до 1200 мг/день.

Ретроспективна інформація, яка також надходить до реєстру (після вже відомого результату вагітності) часто є упередженою (беруться до уваги тільки несприятливі результати), але корисна для ідентифікації специфічних (типових) вроджених вад. Так, ретроспективно повідомлено про 164 вагітності з вродженими вадами, при 142 з них жінки приймали ламотриджин в І триместрі, при 4 – в ІІ триместрі, у 18 випадках термін впливу не повідомляється. Монотерапія ламотриджином використовувалась при 94 вагітностях, політерапія – при 70.

Станом на 1996 рік FDA отримала різні повідомлення про вроджені вади розвитку при використанні ламотриджину в комбінації з іншими антиконвульсантами в період вагітності.

Когортне дослідження 1998 року повідомляє про результати вагітностей жінок, яким лікарі загальної практики в Англії виписали 1 з 34 нових препаратів. Інформацію отримували шляхом опитування лікарів через місяць після передбачуваних пологів. В І триместрі ламотриджин приймався при 59 вагітностях з наступними результатами: 10 спонтанних  абортів, 1 завмерла вагітність, 9 медичних абортів, 35 нормальних новонароджених (4 недоношені), 4 немовлята з вродженими вадами. Це були наступні вроджені вади розвитку: дефект міжшлуночкової перетинки; вроджений стридор; розщілина піднебіння (тільки м’якого), гіпоспадія, крипторхізм (судоми в матері на ранньому терміні вагітності); розходження м’язів передньої черевної стінки з ймовірною обструкцією кишечника. В 3 з цих випадків ламотриджин приймали у складі комплексної терапії (карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та/або натрію вальпроат). Правда, це дослідження не спромоглося ідентифікувати малі аномалії розвитку через відсутність стандартизованих методів. Великі вади, які пізніше діагностуються також могли бути пропущеними через час опитування.

Повідомляється про істотну асоціацію між ламотриджином та ізольованими несиндромальними орофаціальними розщілинами. Ця інформація була опублікована у травні 2006 року і продемонстрована в червні 2006 року на щорічному з’їзді тератологічного товариства в Тусконі (Арізона). Ці випадки зареєстровані в період 1997-2006 років північноамериканським протиепілептичним реєстром вагітних. Серед 564 вагітних з впливом ламотриджину в І триместрі (включно з народженими живими, мертвонародженими, медичними перериваннями вагітностей) виявлено 15 випадків великих вроджених вад розвитку. Частота становила 2,7% (95% ДІ 1,5-4,3%) в порівнянні з 1,62% в контрольній групі без впливу препарату (N=221746 народжень; відносний ризик 1,7, 95% ДІ 1,0-2,7). В 5 немовлят з ламотриджинової групи діагностовано орофаціальні розщілини (8,9/1000 народжень): 3 ізольовані розщілини піднебіння, 2 ізольовані розщілини губи. В контрольній групі частота цих двох вад становила 1:6160 (0,16/1000) та 1:4820 (0,21/1000), відповідно. Для ламотриджину відносний ризик розщілини піднебіння та розщілини губи становив 32,8 (95% ДІ 10,6-101,3) та 17,1 (95% ДІ 4,3-68,2), відповідно. Автори вважають, що низький рівень орофаціальних розщілин в контрольній групі відображає обмеження ідентифікації синдромів, що асоціюються з розщілиною губи та/або піднебіння. 5 інших реєстрів, які охопили 1623 немовлят з впливом ламотриджину, ідентифікували 4 дітей з орофаціальними розщілинами з частотою 2,5/1000 в порівнянні з 0,37/1000 в контрольній групі. Комбіновані дані демонструють істотний ризик орофаціальних розщілин після монотерапії ламотриджином в І триместрі.

Оновлені дані північноамериканського антиепілептичного реєстру вагітних опубліковано у 2008 році. Серед 684 немовлят з впливом монотерапії ламотриджином 16 (2,3%) мали великі вроджені вади, діагностовані при народжені, – на популяційному рівні. Однак, в 5 дітей (7,3/1000) виявлено орофаціальні розщілини: 3 ізольовані розщілини піднебіння, ізольована розщілина губи, розщілина губи та піднебіння. Рівень в 10,4 рази вищий від показника в контрольній групі, яка включала 206224 дітей  без лікування (0,7/1000). Порівняння також проводилось з дітьми, які зазнали пренатального впливу монотерапії ламотриджином і були проаналізовані 5 іншими реєстрами. В цій останній групі діагностовано 4 новонароджених з орофаціальними розщілинами (2,5/1000; відносний ризик 3,8, 95% ДІ 1,4-10,0).

Популяційне дослідження випадок-контроль від робочої групи протиепілептичних препаратів EUROCAT оцінювало дані 3,9 млн. народжень на основі 19 реєстрів за період 1995-2005 років. Дані включали вроджені вади серед народжених живими, мертвонароджених, перерваних вагітностей після пренатальної діагностики аномалій. Виявлено 5511 не синдромальних орофаціальних розщілин, з них 4571 були ізольованими. Серед них 1969 випадків розщілини піднебіння, а 1532 – ізольована розщілина піднебіння.

Контрольну групу становили 80052 вагітності без хромосомних аномалій, без прийому протиепілептичних препаратів. В основній групі ідентифіковано 40 вагітностей з впливом ламотриджину в якості монотерапії. Порівняння проводились між групою монотерапії та контрольною групою щодо орофаціальних розщілин відносно інших вроджених вад розвитку. Ізольованих орофаціальних розщілин, розщілини піднебіння, ізольованої розщілини піднебіння. Жодне з порівнянь не було статистично значимим. Однак, коли аналогічне порівняння проводилось між групами з використанням будь-яких антиепілептичних препаратів та без вживання таких препаратів істотні результати було виявлено для орофаціальних розщілин відносно інших вроджених вад. Автори обговорювали результати вищенаведених двох досліджень, відмітивши невелику кількість випадків орофаціальних розщілин в 2 повідомленнях (5 випадків північноамериканського реєстру та 3 в дослідженні від  EUROCAT). Дійшли наступного висновку: хоча загальний ризик орофаціальних розщілин при прийомі ламотриджину в якості монотерапії був низьким, це є приволом для проведення додаткових досліджень та підтвердження.

Австралійський реєстр протиепілептичних препаратів при вагітності (Australian Register of Antiepileptic Drugs in Pregnancy) оцінював дітей до віку 1 року, які зазнали пренатального впливу монотерапії ламотриджином в І триместрі і виявив частоту вроджених вад розвитку на рівні 4,9% (N=243), яка визнана аналогічною частоті в контрольній групі дітей, чиї матері мають епілепсію, але не отримували лікування в І триместрі – 3,4% (N=118). Наступна публікація наводить ризик 5,2% (N=231) – на рівні показника в контрольній групі (5,2%, N=139). Не виявлено залежного від дози зв’язку. Оновлені дані реєстру, опубліковані у 2013 році наводять аналогічні результати (кількість вагітностей з впливом ламотриджину збільшилась до 315, частота вроджених вад становила 4,1%, контрольна група вже включала 147 дітей з частотою вроджених вад 3,4%).

Проспективне норвезьке когортне дослідження матерів та дітей (Norwegian Mother and Child Cohort Study (MoBa) охопило вагітних в терміні 13-17 тижнів вагітності за період 1998-2008 років та повідомило частоту вроджених вад 7,8% серед 103 дітей батьків з епілепсією та передбачуваним впливом ламотриджину в І триместрі (співвідношення шансів 2,8 (95% ДІ 1,3-5,7) в порівнянні з дітьми батьків з епілепсією, але без лікування протиепілептичними препаратами. Не повідомляється про дозування препаратів, специфічні вроджені вади розвитку. Не спостерігали різниці в кількості передчасних пологів та маловагових новонароджених.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Registry) повідомив про відсутність впливу на окружність голови 308 новонароджених, скориговану на їхню вагу, які зазнали пренатального впливу ламотриджину в якості монотерапії в порівнянні з показниками загальної популяції, де не було впливу антиепілептичних препаратів.

Проспективне дослідження проекту щодо вивчення неврологічних наслідків впливу протиепілептичних препаратів (Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs, NEAD) повідомляє, що 4,1% новонароджених з впливом ламотриджину були малими для гестаційного віку при оцінці всіх дітей (N=308) та 3,6%, коли аналіз був обмежений доношеними немовлятами (N=239). Мікроцефалію діагностували у 9% всіх дітей з пренатальним впливом ламотриджину (N=71) та 5% при оцінці тільки доношених новонароджених (N=61). Цей показник зменшувався від віку 1 року до 3, а у віці 3 років не виявлено жодного випадку (N=58). Не виявлено кореляції між показниками когнітивного розвитку у віці 3 років та малістю для гестаційного віку, окружністю голови, оцінкою за шкалою Апгар після корекції на коваріати.

У 2009 році повідомили про 38-річну жінку, яка приймала ламотриджин наприкінці однієї вагітності та протягом наступної вагітності. Обидва немовлята здавалися здоровими, хоча в другої дитини на 16 дні життя діагностували стеноз периферичної легеневої судини. Також в цієї дитини був епізод апное та ціаноз.

В рев’ю 2006 року щодо профілактичного лікування біполярного розладу коротко описано ефекти при вагітності та грудному вигодовуванні ряду препаратів, включно з ламотриджином. Не ліковані вагітні та жінки в період лактації з біполярним розладом мають підвищений ризик несприятливих акушерських результатів та рецидиву афективних симптомів. Хоча обмежені дані не дозволяють дійти висновку щодо відносної безпечності препаратів, автори стверджують, що кожний випадок потребує окремого розгляду.

Фармакокінетика ламотриджину описана у 2002 році. Кліренс препарату зростає на 50% на ранніх термінах вагітності і повертається до рівня не вагітних пацієнток швидко після пологів. Необхідно перевіряти рівень ламотриджину в крові до, при та після вагітності.

Нейророзвиток дітей.

Дослідження з вивчення впливу антиепілептичних препаратів на неврологічний розвиток (Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs Study (NEAD) повідомило про середній рівень IQ 101 (межі 98-104) у 84 дітей віком 3 років з пренатальним впливом монотерапії ламотрижином. Дослідження проводилось у Великій Британії та США і не включало порівняння з контрольною групою без впливу препарату. При наступних публікаціях від цього дослідження не було кореляції відносно вербального та невербального індексів (N=70), індексів моторного розвитку (N=62), батьківського рівня адаптивної (N=72) чи емоцірнально/поведінкової функції (N=72). У віці 4,5 років скоригований середній рівень IQ для групи з монотерапією ламотриджином (N=100) становив 106 (95% ДІ 102-109) на противагу середньому IQ 95 (95% ДІ 91-100) для групи з впливом вальпроєвої кислоти (N=62). Відповідні показники в групах були наступними: ламотриджинової – IQ 106 (95% ДІ 102-109; N=73) та групи вальпроєвої кислоти – IQ 96 (95% ДІ 9-101; N=39). Аналогічними були показники у віці 6 років: у дітей з впливом ламотриджину при вагітності вищий IQ та вербальні, не вербальні, запам’ятовувальні навички при порівнянні з дітьми, які зазнали пренатального впливу вальпроєвої кислоти. Середній IQ для дітей з ламотриджинової групи становив 108 (95% ДІ 105-111; N=74) без дозо-залежного зв’язку.

Друга публікація від NEAD-дослідження інформує про батьківську оцінку адаптивних та емоційно/поведінкових функцій у віці 6 років, яка виявилась кращою при порівнянні з дітьми з пренатальним впливом вальпроєвої кислоти.

Дослідження від ліверпульської та манчестерської групи з вивчення неврологічного розвитку (Liverpool and Manchester Neurodevelopment Group), яка включила і деякі випадки з вищенаведеного дослідження від NEAD, полягало в порівнянні дітей від проспективно охоплених вагітних з епілепсією (N=194) та з контрольної групи жінок без епілепсії (N=230). З основної групи 34 немовлята зазнали пренатального впливу ламотриджину в якості монотерапії. Ламотриджинова група не продемонструвала істотної різниці в показниках загального розвитку при тестуванні у віці 4 місяців – 2 років життя. У віці 6 років не відзначали різниці в частоті діагностованих порушень неврологічного розвитку в групі з пренатальним впливом ламотриджину (N=30) при порівнянні з контрольною групою (N=214).

Інше дослідження виявило кращі показники IQ при тестуванні у віці 6 років у 12 дітей матерів з епілепсією, яких лікували монотерапією ламотриджином при вагітності при порівнянні з дітьми, матерів яких лікували вальпроєвою кислотою (N=8) чи комбінацією вальпроєвої кислоти з ламотриджином (N=8).

Дослідження від британського реєстру епілепсії та вагітності оцінювало неврологічний розвиток 9 60-місячних дітей з Північної Ірландії, мами яких протягом вагітності отримували монотерапію ламотриджину (N=35), карбамазепін (N=49), вальпроєву кислоту (N=58) в порівнянні з контрольною групою (N=44). 108 матерів були охоплені реєстром до або при вагітності за період 1996-2004 років, а діти – в період 2002-2005 років. Кілька дітей мали значну затримку розвитку і їх об’єднали з тими, в кого спостерігали помірну затримку (1-2 стандартні відхилення від середнього). А кілька дітей з прискореним розвитком об’єднали з дітьми з нормальним розвитком. Багатоваріантний аналіз не виявив підвищення частоти помірної та вираженої затримки розвитку в групі ламотриджину.

Проспективне ізраїльське дослідження охопило дітей дошкільного віку (3 роки-6 років 11 місяців) з пренатальним впливом або ламотриджину (N=42), або вальпроєвої кислоти (N=30). Виявлено асоціацію із зниженням показників невербального IQ, коли обидві групи були об’єднані і порівнювались з контрольною (N=52). Також при лікуванні матерів в період вагітності антиепілептичними препаратами виявлено зменшення показників моторних, сенсорних, поведінкових функцій, уваги. Окремий аналіз двох препаратів не виявив істотної різниці між ними, а тільки при порівнянні з контрольною групою.

Рекомендується проводити моніторинг терапевтичної концентрації препарату фонову/базову, при зміні дозування оральних контрацептивів, в кожному триместрі вагітності, після пологів, коли дозування може зменшуватись. Одна група вчених рекомендує пацієнтам з епілепсією зменшення дози на 3, 7 та 10 дні після пологів і повернення до попередньої дози (як була до вагітності) або на 50 мг/день вищої за цю попередню для мінімалізації ризику материнської токсичності у вигляді запаморочення, дисбалансу, розмитого або подвоєного зору.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ламотриджин проникає до грудного молока.

24-річна мати, яка при вагітності отримувала ламотриджин, почала годувати немовля на 2 день після пологів. На цей час вона приймала 300 мг/день, далі 200 мг/день приблизно на 6 тижні після пологів  для зменшення впливу на немовля. З 2 до 145 днів після пологів відібрали 11 зразків крові матері та 9 зразків грудного молока (приблизно через 2-3 години після ранкової дози). Концентрація ламотриджину в сироватці становила 3,59-9,61 мкг/мл та в молоці 1,26-6,51 мкг/мл. Середнє співвідношення молоко: плазма становило 0,56 з високою кореляцією (r=0,959; р<0,01) між сироваткою та молоком. Рівень в сироватці новонародженого (приблизно через 1-2 години після годування, одночасно з материнськими зразками) коливався від <0,2 мкг/мл (при відлученні) до 2,79 мкг/мл. Не виявлено несприятливого впливу на новонародженого як при годуванні, так і в перерві.

Жінка вагою 60 кг приймала ламотриджину 200 мг/день протягом вагітності та лактації. Через 2 тижні після пологів  співвідношення молоко:плазма матері становило 0,6. Рівень в плазмі немовляти,аналогічний материнському при народженні, тепер становив 25% від материнського. У дитини не спостерігали несприятливих наслідків.

У 2000 році 9 жінок (10 вагітностей, 2 вагітності в однієї жінки, що повідомлялось вище) отримували ламотриджин протягом вагітності та продовжували лікування в період грудного вигодовування. Середнє співвідношення молоко:плазма матері через 2-3 тижні після пологів становило 0,61 (0,47-0,77). Концентрація ламотриджину в плазмі немовлят становила в середньому 30% (23-50%) відповідного показника в плазмі матерів. Підрахована доза для немовлят становить ≥0,2-1 мг/кг/день, припускаючи споживання молока в кількості 150 мл/кг/день – біля 9% добової дози, скоригованої на вагу. Через повільну елімінацію у немовлят (найбільш ймовірно через знижену печінкову глюкуронідацію) після пологів виникало значне зростання концентрації ламотриджину в плазмі матері. Той факт, що концентрація препарату може не досягати стійкого рівня, свідчить, що вплив на новонароджених  може врешті-решт призвести до терапевтичного рівня в плазмі. Не відзначали несприятливого впливу на немовлят.

38-річна жінка приймала ламотриджин протягом третьої вагітності з приводу судомного стану, викликаного пілоцитарною астроцитомою за 6 років до вагітності. Хоча пухлину мозку видалили хірургічним шляхом, у жінки була резидуальна епілепсія. При другій вагітності лікування розпочали добовою дозою ламотриджину 550 мг до кінця вагітності, а далі поступово знизили до 425 мг на період лактації. Найвища концентрація в плазмі, визначена на 45 день після пологів, становила 8,96 мкг/мл. Не виявляли несприятливих наслідків у дитини, яка знаходилась на виключно грудному вигодовуванні.

При 3-й вагітності добова доза була підвищена з 450 мг (перед вагітністю) до 875 мг (в пологах). Доза в пологах становила 10,9 мг/кг/день. Концентрація в сироватці протягом цього періоду становила 5,12 мкг/мл (перед вагітністю), 3,30 мкг/мл (ІІІ триместр) та 4,53 мкг/мл (в день народження дитини). У жінки спостерігали фокальні епінапади на 5 місяці вагітності та генералізовані тоніко-клонічні судоми незабаром після пологів. Вона прийняла останню дозу 875 мг за 20,5 годин до народження доношеного хлопчика вагою 4200 грам з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів.  Через останній напад судом дозу не знижували до 2 тижня після пологів. Немовля знаходилось на грудному вигодовуванні. Концентрація ламотриджину в дитини приблизно на 12,5 годині після пологів становила 7,71 мкг/мл (педіатрична терапевтична доза 1-5 мкг/мл). На 3 день життя концентрація в сироватці була 5,81 мкг/мл. На 16 день життя у дитини відзначили нерегулярне та напружене дихання і короткий епізод апное. Через три години після першого епізоду апное з’явився ціаноз при смоктанні. Мама, сама лікар, успішно реанімувала дитину і відвезла до лікарні. При виписці рівень ламотриджину в сироватці становив 4,87 мкг/мл (через 4 години після материнської дози 850 мг та 3 години після грудного годування). За винятком періодичної синусової тахікардії (170-180 ударів на хвилину) та стенозу периферичних легеневих судин обстеження, клінічне та лабораторне, не виявило відхилень. На 17 день життя відмінили грудне вигодовування. На цей час концентрація ламотриджину в крові матері становила 14,93 мкг/мл. Дозу знизили до 600 мг на 22 день і надалі поступово знизили до 525 мг до 64 дня. Виходячи з концентрації в молоці 7,68 мкг/мл на 22 день теоретична доза для немовляти (1,15 мг/кг/день) становила 13% від материнської скоригованої на вагу. Співвідношення молоко:плазма визначалось 4 рази протягом 22-64 днів і становило 0,79-0,96. Виходячи із зразків крові на 22-25 дні після народження підраховано період напівиведення ламотриджину в новонародженого – 56 годин, вдвічі вищий від показника у дорослих. Надалі в дитини не спостерігали апное та ціанозу, вона нормально розвивалась при огляді у 7 місяців. Автори не змогли визначити причину апное, але дійшли висновку, що ймовірною причиною цього був вплив ламотриджину.

Дослідження 2004 року повідомляє концентрацію в крові ламотриджину в 4 немовлят, які знаходились на грудному вигодовуванні, всі з яких зазнали впливу препарату протягом вагітності. Всі жінки народили здорових доношених немовлят. Дози на 10 день були 200-800 мг/день. Співвідношення в крові немовля: мама були 0,2; 0,2; 0,43 та ≤0,17 (в немовлят <1 мкг/мл, в матерів 5,2 мкг/мл, відповідно). В перших двох випадках зразки повторно взяли на 2-му місяці життя з приблизно однаковими рівнями 0,22 та 0,23, відповідно, але обидва новонароджені були на змішаному вигодовуванні (2-3 рази в день отримували суміш). В дітей не виявили несприятливих наслідків, але автори висловили стурбованість через досягнення «терапевтичного рівня».

Повідомлення 2005 року описало жінку, ліковану з приводу епілепсії ламотриджином в дозі 300 мг/день протягом вагітності та в період лактації. Народився здоровий хлопчик вагою 3,3 кг, оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів. Дитина розвивалась нормально протягом перших 4 місяців грудного вигодовування.

У 2006 році повідомили про кількість ламотриджину в грудному молоці 6 жінок та в плазмі їхніх немовлят, які знаходились на грудному вигодовуванні (середній вік 4,1 місяців; межі 0,4-5,1 місяці). Матері приймали середню дозу 400 мг/день (75-800 мг) з приводу епілепсії (N=5) або біполярного розладу (N=1). Триваліть лікування до цього дослідження не повідомляється. Середня материнська доза, виходячи з ваги була 6,3 мг/кг/день, в той час як середня абсолютна доза немовляти була 0,45 мг/кг/день. Добова доза дитини стосовно материнської, скоригованої на вагу, становила 7,6%. Середня концентрація ламотриджину в плазмі новонароджених становила 0,60 мг/л – 18% материнського показника. Несприятливих наслідків у дітей не спостерігали.

У 2008 році повідомили сталу концентрацію ламотриджину у 26 жінок, які годували дітей, приймаючи препарат. Середній вік немовлят становив 13,0 тижнів, середня доза матерів – 5,93 мг/кг/день. Середня концентрація в молоці становила 3,38 мкг/мл (виходячи із зразків від однієї жінки, отриманих кожні 4 години протягом 24 годин), а співвідношення молоко:плазма – 0,413. Середня теоретична доза для немовляти була 0,51 мг/кг/день, а відносна доза  – 9,2%. Не спостерігали несприятливих наслідків у матерів та немовлят, але в 7 дітей відзначали підвищений рівень тромбоцитів без клінічних проявів.

Як і при лікуванні будь-якими препаратами, якщо мама повинна приймати ламотриджин для контролю свого захворювання і обирає грудне вигодовування необхідно ретельно моніторувати новонародженого щодо несприятливих наслідків. Деякі антиконвульсанти призводять до несприятливих ефектів у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні (див. статті Фенобарбітал та Примідон), в той час як інші визнані сумісними з грудним вигодовуванням (карбамазепін, фенітоїн, вальпроєва кислота). Не спостерігали несприятливих наслідків у немовлят на грудному вигодовуванні, чиї мами приймали ламотриджин. Моніторинг рівня ламотриджину в дітей є необхідним, так само як і моніторинг щодо седації та висипки.

Через потенційну терапевтичну концентрацію ламотриджину в сироватці немовлят американська академія педіатрії класифікує ламотриджин як препарат, вплив якого на дитину невідомий, але може викликати стурбованість.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Кліренс ламотриджину може підвищуватись при прийомі оральних контрацептивів і як правило підвищується при вагітності, що вимагає корекції дози для запобігання судомних нападів та збереження евтимічного настрою.

Одне шведське дослідження виявило, що кліренс ламотриджину збільшується від оральних контрацептивів, але на нього не впливають внутрішньоматкові пристрої з вивільненням гормонів.

Дослідження, яке порівнювало жінок з епілепсією, які приймали монотерапію ламотриджином або вальпроєвою кислотою, виявило вищий ризик появи синдрому полікістозник яєчників у лікованих останнім препаратом. Висновок обмежує відсутність контрольної групи.

Відсутня інформація про репродуктивні ефекти у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. Сайт “MotherToBaby– a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 05.08.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 07.08.2017 р.