ІЗОНІАЗИД

Група /призначення:

Антимікробний препарат для лікування та профілактики туберкульозу.

Альтернативні назви / синоніми:

ГІНК, тубазид, андразид, хеміазид, ІНХ, котиназин, динакрин, дитубин, еутизон, гідранізил, ізокотин, ізониказид, ізоніцид, ізонізид, ізотебезид, неотебен, ніадрин, ніказид, нікотібина, нікозид, нідразид, пелазид, піказид, піразидин, ріміцид, ріміфон, тебексин, тібізид, зоназид.

Діюча речовина:

Гідразид ізонікотінової кислоти.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плоду.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Експериментальні дослідження на тваринах та деякі дані про застосування ізоніазиду у вагітних жінок викликали підозри, що лікування ізоніазидом або асоційований з цим дефіцит вітаміну В6 можуть мати несприятливий вплив на розвиток ембріону. В той же час ізоніазид не вважається тератогеном для людини. Американська торакальна спілка (American Thoracic Society)  рекомендує призначати ізоніазид у випадку туберкульозу при вагітності, оскільки не лікований при вагітності туберкульоз є більшою загрозою для самої вагітної та плоду, аніж застосування цього препарату.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Ізоніазид проникає через плаценту. У щурів він викликає затримку розвитку плоду, можливо, через первинний ішемічний інсульт кровоносних судин жовткового міхура і, відповідно, недостатнє кровопостачання. Інші дослідження відносно впливу на репродукцію у мишей, щурів та кролів не виявили тератогенного ефекту, але ембріотоксичний  ефект зареєстровано у щурів та кролів. Лікування вагітних щурів ізоніазидом в дозі 54 мг/кг/день перорально (це подвійна терапевтична доза для людини) викликало зменшення розміру посліду та затримку постнатального росту та розвитку і когнітивних властивостей у потомства. Для мишей доза ізоніазиду до 150 мг/кг/день виявилася токсичною, викликаючи зростання захворюваності, загибель та резорбцію плодів. У курячих ембріонів після лікування разовими дозами ізоніазиду в різні дні інкубації було виявлено різноманітні аномалії, включаючи набряк головного мозку, демієлінізацію, дегенерацію та ушкодження сполучної тканини, яке проявилося різними скелетними мальформаціями.  Додавання вітаміну В6 запобігало цим ефектам у курячих ембріонів in vivo. Ця знахідка дозволила вченим розкрити механізм дії ізоніазиду –  він інгібує лізиноксидазу, фермент, необхідний для з’єднання колагену та еластину шляхом зменшення рівня доступного вітаміну В6, який в свою чергу є кофактором цього ферменту.

За деякими даними ізоніазид є трансплацентарним канцерогеном для мишей.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 85 пацієнток, які отримували ізоніазид в першому триместрі вагітності, було виявлено 10 вроджених вад розвитку, що вдвічі вище за очікувану частоту, проте дослідники попередили, що їхні висновки потребують незалежного підтвердження.

Також було перевірено 146 матерів та їхніх дітей, які при вагітності в будь-якому терміні приймали ізоніазид. З них у чотирьох новонароджених були виявлені вроджені вади розвитку, які могли виникнути після першого триместру. Ця частота близька до очікуваної.

Ретроспективний аналіз більш ніж 4900 вагітностей, які супроводжувалися прийомом ізоніазиду виявив частоту вроджених вад  на рівні,  зареєстрованому в контрольній групі (0,7-2,3%).

Дослідження у 1980 році також не виявило залежності між вживанням ізоніазиду та аномаліями у плодів.

Спостереження протягом 1985-1992 років за 229101 випадком завершеної  вагітності виявило 11 новонароджених, які піддалися внутрішньоутробному впливу ізоніазиду в першому триместрі, одна вроджена вада розвитку була виявлена  – полідактилія, що склало 9,1% проти 0,5% очікуваних.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками виявлено 11 новонароджених, які зазнали впливу ізоніазиду в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (9,1%) велику вроджену ваду при очікуваних 0,5. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад: серцево-судинної системи, полідактилії, розщілини хребта, розщілини обличчя, редукційних вад кінцівок, гіпоспадії. Виявлено 1 випадок полідактилії.

Частота вроджених вад розвитку у плодів під впливом ізоніазиду становить 2%.

У 1980 році було опубліковано дані про випадок злоякісної мезотеліоми у 9-річної дитини, мати якої при вагітності приймала ізоніазид. Дослідники запідозрили канцерогенний ефект ізоніазиду через рідкість випадків мезотеліоми в першій декаді життя та відповідні дані, отримані в експериментах на тваринах.

Однак,  обстеження 660 дітей, які проводились раніше не виявили зв’язку ізоніазиду з канцерогенним ефектом.

Зв’язок між геморагічною хворобою новонароджених та ізоніазидом було запідозрено у двох випадках. Матері цих дітей крім ізоніазиду приймали рифампін (протитуберкульозний препарат) та етамбутол (протитуберкульозний препарат), в третьому випадку жінка приймала тільки ці два препарати. Хоча інших випадків таких серйозних ускладнень не було зареєстровано, профілактичне призначення вітаміну К рекомендовано новонародженим, матері яких приймали при вагітності ізоніазид.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Ізоніазид та його метаболіти виділяються з материнським молоком і можуть викликати неонатальний дефіцит вітаміну В6, достатньо серйозний, щоб спричинити судоми. Вагітним та жінкам, що годують і приймають ізоніазид рекомендовано додатково  вживати піридоксин (25 мг/день). Також новонароджені можуть бути чутливими до гепатотоксичної дії ізоніазиду. При визначенні рівнів ізоніазиду в крові та грудному молоці в 7-ми жінок, які приймали ізоніазид в дозі 300 мг/день, найвища концентрація ізоніазиду в молоці на рівні 2–6,7 мг/л була виявлена через годину після прийому препарату. Дослідники вирахували, що новонароджений, який вживає таке грудне молоко, отримує ізоніазид в дозі 89,9 мкг/кг/день, а рекомендована доза для новонароджених становить 10 мг/кг/день. Вони вважають можливим застосування ізоніазиду при лактації. Американська академія педіатрії вважає ізоніазид сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Одне з досліджень проводилось для вивчення  впливу ізоніазиду в дозі 30 мг/кг/день  з або без стрептоміцину (аміноглікозид, протитуберкульозний препарат) на якість сперми  та яєчка. Дорослих щурів чоловічої статі лікували 45 днів, порушень спермограми не виявлено, але знайдено гістопатологічні зміни яєчок. Цей ефект було мінімалізовано призначенням сілденафілу (віагри; препарат для лікування порушень ерекції). Не виявлено загального токсичного впливу ізоніазіду.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0

Адаптовано 13.01.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 02.03.2015 р.
Оновлено 15.02.2016 р.