ІНФЛІКСІМАБ

Назва англійською мовою:  infliximab.

Група/призначення:

Імуносупресанти. Інгібітори фактора некрозу пухлини-альфа (TNFα).

Це синтетичний препарат, який є химерним моноклональним антитілом проти фактору некрозу пухлин альфа (ФНП‑α; TNFα).

Альтернативні назви/синоніми: ремикейд.

Діюча речовина: інфліксімаб.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин припускають низький ризик (протипоказаний в комбінації з метотрексатом).

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вважається, що користь для матері від лікування інфліксімабом значно перевищує ризик для ембріону/плода. У 2011 році Світовий конгрес гастроентерологів визначив низький ризик  у випадку застосування інфліксімабу в період запліднення чоловіками та жінками, в період вагітності, принаймні, в перших двох триместрах. Репродуктивних досліджень в експериментальних тварин не проводилось через різні механізми дії. Препарат протипоказаний вагітним з ревматоїдним артритом в комбінації з метотрексатом, який є тератогеном.

У 2016 році Європейська ліга проти ревматизму (European League against Rheumatism (EULAR) видала нову  настанову щодо використання специфічних препаратів в період вагітності та лактації, включно з біологічними інгібіторами фактору некрозу пухлин.  Через довгий період напіввиведення лікування перед заплідненням може призвести до впливу на ембріон у випадку не планованої вагітності. Існує ризик непрямого впливу в будь-якому терміні вагітності через потенційний токсичну дію на материнський організм, що спостерігалось в деяких пацієнтів, а саме: підвищений ризик смертності у пацієнтів з помірною та вираженою застійною серцевою недостатністю, підвищений ризик важких інфекцій.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивних досліджень з інфліксімабом не проводилось, оскільки  він не реагує на перехресну реакцію з ФНП-альфа в інших видів, крім людини і шимпанзе. У мишей проводили репродуктивні дослідження з аналогом антитіла, яке специфічно зв’язується з мишачим ФНП-альфа і не виявили ознак токсичного впливу на матерів, ембріони, як і ознак тератогенності.          

Інформація щодо впливу на плід:

Препарат призначається для лікування ревматоїдного артриту (в комбінації з метотрексатом) та важкого перебігу хвороби Крона*, включно з варіантом з фістулами. Інфліксімаб специфічно зв’язується з фактором некрозу пухлин альфа людини для пригнічення його активності.

До цього класу препаратів також належать: адалімумаб, цертолізумаб пегол, голімумаб.

Період напіввиведення становить 8-9,5 днів. Незважаючи на високу молекулярну вагу інфліксімаб проникає через плаценту людини на пізніх термінах вагітності, тобто, будучи IgG1 антитілом, препарат активно проходить через плаценту, особливо у ІІІ триместрі і мінімально в І триместрі.

В 11 випадках в середньому в терміні 40 тижнів вагітності (38-41 тижні) концентрація інфліксімабу в пуповині склала в середньому 160% (87-400%) від показника в крові матері. Препарат виявлявся в немовлят ще протягом 2-7 місяців. Не спостерігали вроджених вад та потреби в інтенсивній допомозі.

Повідомлення 2001 року інформує про результат вагітності 26-річної жінки з хворобою Крона, яка отримала інфліксімаб на ранніх термінах вагітності. Хворіє 6 років, наявна ретровагінальна фістула. Отримувала наступні препарати: азатіоприн, метронідазол, месаламін (5-аміносаліцилова кислота). Жінка отримала дві інфузії інфліксімабу (дозування не відомо): перша у терміні 1-2 тижні, друга – 2-3 тижні. Третю планову інфузію скасували у зв’язку з діагностуванням вагітності. В передчасних пологах (на 24 тижні від запліднення) народилась дитина вагою 681 грам, яка померла через 3 дні. Автор цього дослідження також навів дані виробника щодо 27 жінок, лікованих інфліксімабом безпосередньо перед або протягом І триместру: 3 спонтанні аборти, 1 медичний аборт за бажанням, 6 доношених новонароджених, дитина з вродженою вадою серця (тетрадою Фалло) – інфліксімаб в І триместрі, відсутня інформація про 16 вагітностей.  Автор вказує на тісний зв’язок між механізмом дії інфліксімабу та відомим тератогеном для людини – талідомідом, який також знижує активність ФПН-α. Проте, зниження продукції ФПН-α може не бути первинною причиною тератогенності талідоміду. Теоретично антагоністи ФПН-α можуть порушувати імплантацію та овуляцію, але цього не продемонстровано клінічно.

Абстракт 2001 року розвинув вищенаведені дані і вже повідомляє про 59 жінок (попередні теж включені), які отримували інфліксімаб до та протягом вагітності з приводу лікування хвороби Крона (N=45), ревматоїдного артриту (N=5; відсутня інформація про одночасний прийом метотрексату), від невідомого захворювання (N=9). Інформація про ці випадки була отримана з постмаркетингової бази даних інфліксімабу. Термін впливу інфліксімабу був наступний: до вагітності (N=27); перед вагітністю та в І триместрі (N=11); в І триместрі (N=5); термін невідомий (N=16). Результати вагітностей відомі в 36 випадках (термін впливу препарату невідомий): 26 народжених живими, 5 самовільних переривань, 5 медичних абортів. Серед народжених живими зареєстровано два випадки ускладнень (описані вище) – передчасно народжена дитина вагою 681 грам і дитина з тетрадою Фалло (стан після оперативного лікування). Отримані результати співставні із загальнопопуляційними.

Повідомлення 2003 року описало 29-річну жінку з важким перебігом хвороби Крона, яка отримала три інфузії інфліксімабу (600 мг/дозу) за 6-тижневий період. Через 3 місці жінка отримала 4 інфузію (500 мг). Як виявилось, остання доза була введена на 3 день після запліднення. На 36 тижні народилась здорова дитина, яка розвивалась нормально у віці 20 місяців.

У 2003 році опублікували результати опитування 600 членів Американського коледжу ревматології для визначення результатів вагітностей з впливом протиревматичних препаратів, що модифікують хворобу: етанерцепт, інфліксімаб, лефлуномід, метотрексат. Згідно з відгуками 175 респондентів наводяться результати 15 вагітностей з пренатальним впливом етанерцепту: 6 доношених здорових дітей; 1 спонтанний аборт (також приймався метотрексат); 1 медичний аборт; 3 невідомі результати; 4 вагітності продовжуються на момент опитування.

Повідомляється про попередні результати проспективного колаборативного дослідження щодо препаратів для лікування ревматоїдного артриту у вагітних, яке проводилось тератологічною інформаційною службою OTIS (Organization of Teratology Information Specialists). Було охоплено період 1999-2004 років. 33 жінки зазнали впливу в І триместрі етанерцепту (N = 29) або інфліксімабу (N = 4). Результати цих вагітностей порівнювали з контрольною групою з 77 жінок з відповідними захворюваннями (не приймали анти-НФП-альфа препарати) та 50 здорових жінок контрольної групи. Три жінки контрольної групи були втрачені з-під нагляду. Не виявлено різниці між групами за кількістю самовільних переривань і медичних абортів. В основній групі виявлено 1 випадок вродженої патології (1/33; 3,0%) – трисомію 18, спонтанний аборт, вплив етанерцепту. В контрольній групі жінок із захворюванням діагностовано 3 великі вроджені вади (3/75; 4,0%), в групі здорових жінок  – 2 випадки (2/49; 4,1%). У групі лікованих етанерцептом або інфліксімабом та контрольній групі жінок із захворюванням показник передчасних пологів (до 37 тижня) та доношених новонароджених з меншою вагою в порівнянні з контрольною групо здорових жінок був істотно вищим, що свідчить про внесок самого захворювання.

Дослідження 2004 року наводить дані виробника щодо вагітностей з впливом інфліксімабу. Серед 146 вагітностей 131 з прямим впливом (препарат приймала сама жінка) та 15 з непрямим впливом (препарат приймав чоловік/партнер). Щодо вагітностей з прямим впливом: результати відомі для 96 жінок (73%): 82 жінки з хворобою Крона та 14 жінок з ревматоїдним артритом; 53 жінки зазнали впливу за 3 місяці до запліднення (а з них 28 ще й протягом І триместру), 30 жінок – в І триместрі, 7 – перед заплідненням понад 3 місяці, про 6 немає інформації про термін впливу препарату. Результати вагітностей 96 жінок з прямим впливом: 64 вагітності (67%)/68 новонароджених народжених  живими (4 двійні); 14 (15%) самовільних абортів; 18 (19%) медичних абортів. Результати вагітностей 82 жінок з хворобою Крона: 55 вагітностей (67%)/58 дітей народжених живими (3 двійні);  11 (13%) самовільних переривань; 18 (22%) медичних абортів. Зареєстровано 5 випадків ускладнень у плодів, включно з 2 структурними аномаліями серед 96 народжених живими:  1) передчасно народжена дитина на 24 тижні вагою 681 грам, яка померла внаслідок внутрішньомозкової та внутрішньолегеневої кровотечі; 2) новонароджений з респіраторним дистрес синдромом, жовтяницею, судомами, який добре почувався у віці 9 місяців життя; 3) дитина з двійні із затримкою розвитку та гіпотиреозом; 4) немовля з тетрадою Фалло, проведено хірургічну корекцію, немовля почувається добре у віці 1-го року (мама лікувалась інфліксімабом протягом року до запліднення та в І триместрі); 5) немовля з мальротацією кишківника (мама отримувала інфліксімаб і лефлуномід перед заплідненням та в період вагітності). Тобто, результати суттєво не відрізнялись від загальнопопуляційних показників в США та показників у жінок з хворобою Крона, які не отримували анти ФНП-альфа препаратів.

Англійське повідомлення 2006 року наводить результати 23 вагітностей з впливом наступних ФНП-альфа препаратів в період концепції: етанерцепт (N=17), адалімумаб (N=3), інфліксімаб (N=3). Додатково призначався метотрексат 9 жінкам і лефлуномід – двом.  9 жінок (4 етанерцепт, 5 інфліксімаб) припинили лікування перед заплідненням. Результати 32 вагітностей були наступними: 7 самовільних переривань, 3 медичні аборти, 22 народжені живими. Не виявлено великих вроджених вад у народжених живими, включно з однією дитиною з впливом адалімумабу і метотрексату на ранніх термінах вагітності.

Повідомляється про 32-річну жінку з хворобою Крона, яка отримала 5 інфузій інфліксімабу в дозі 10 мг/кг. Остання доза була введена через 2 тижні після народження здорової дівчинки вагою 3290 грам, з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів. У віці 6 місяців життя імунна система була нормальна, про що також свідчить адекватна відповідь на планову імунізацію.

У 2008 році описали 22-річну жінку з хворобою Крона, яку лікували інфліксімабом в дозі 10 мг/кг кожні 4 тижні та месаламіном (5-аміносаліцилова кислота) перед та під час вагітності і лактації. Жінка отримала 6 доз за вагітність, останню за 2 тижні до народження здорового доношеного хлопчика вагою 3350 грам, який нормально розвивався у віці 27 місяців.

Повідомлення на основі бази даних FDA описало 61 вроджену ваду у 41 новонародженого від матерів, які приймали антагоністи ФНП (22 етанерцепт, 19 інфліксімаб). Автори дійшли висновку, що 24 дитини мали одну чи більше вад, які входять до асоціації VACTERL (дефекти хребців, атрезія ануса, вади серця, трахеостравохідна нориця, дисплазія променевої кістки та нирок), з частотою вищою за показник в контрольній групі). На думку коментарів доказів тератогенності та зв’язку з асоціацією VACTERL не достатньо. Перераховані авторами дослідження вади зустрічаються часто, наприклад, дефект перетинок серця. Крім цього, база даних має певну упередженість – враховуються тільки випадки з несприятливими результатами, більша увага приділяється новим препаратам.

Французьке дослідження 2009 року повідомило результати вагітностей 15 жінок, які приймали анти ФНП-препарати в період вагітності (10 етанерцепт, 3 інфліксімаб, 2 адалімумаб). Лікування проводилось у І, ІІ, ІІІ триместрах в 12, 3 і 2 випадках відповідно. Результати були наступними: 2 самовільні переривання, 1 медичний аборт, 12 здорових новонароджених. Також  було розглянуто літературні джерела щодо використання анти ФНП-препаратів у вагітних і виявили понад 300 випадків. Автори дослідження висновували, що з цих випадків тільки 29 жінок отримували лікування протягом всього періоду вагітності, а частота вроджених вад була на загально популяційному рівні.

Повідомляється про 3 жінок з хворобою Крона, яких лікували інфліксімабом в дозі 5 мг/кг перед та під час вагітності. Дві жінки отримували препарат кожні 8 тижнів (4 дози) до 31-го та 32-го тижнів вагітності, а третя – на 19-му, 21-му, 25-му тижнях. Перші 2 жінки народили здорових дітей на 38-му і 39-му тижнях, вагою 2840 та 2700 грам відповідно. Третя жінка народила здорового хлопчика вагою 2780 грам на 36-му тижні. Оцінка за шкалою Апгар у всіх дітей була в межах норми, при наступному спостереженні зафіксовано нормальний розвиток цих дітей з нормальною імунною відповіддю.

Проспективне когортне дослідження 2015 року від Європейської тератологічної інформаційної служби оцінило вплив ФНП-альфа препаратів у І триместрі ((N = 445), порівнявши їх з контрольною групою здорових вагітних (N = 1532). Аналізовані препарати були наступними: адалімумаб (N = 172), цертолізумаб (N = 7), етанерцепт (N = 140), голімумаб (N = 3), інфліксімаб (N = 168). Великі вроджені вади переважали в основній групі – 5% проти 1,5% в контрольній відповідно. Проте не виявлено специфічного патерну. Також не спостерігали різниці в частоті малих аномалій (6,4% проти 4%), як і генетичних аномалій (0,9% проти 0,8%). В групі етанерцепту вроджені вади діагностували у 5 зі 140 дітей (3,6%). Також при порівнянні з контрольною групою не виявлено різниці в частоті самовільних абортів. Показник передчасних пологів був вищим в основній групі  – 17,6% проти 9%, для етанерцепту – 17,9%. Вага новонароджених була значно нижчою в основній групі – 3130 грам проти 3374 грам. Середня вага після впливу інфліксімабу склала 3200 грам.

Проспективне когортне дослідження 2014 року від Ізраїльської тератологічної інформаційної служби аналізувало впоив ФНП-альфа препаратів у пацієнтів з аутоімунними захворюваннями (N = 83) в порівнянні з  контрольною групою з відповідними захворюваннями (N = 86) і контрольною групою без захворювання (N = 341). Йшлось про наступні агенти: адалімумаб (N = 23), етанерцепт(N = 25), інфліксімаб (N = 35). В основній групі 97,6% впливу відбувалось у І триместрі з наступними результатами: рівень самовільного переривання вищий (10,8%) від показника в групі здорових (2,9%) та жінок з відповідними захворюваннями (5,8%); гестаційний вік нижчий в порівнянні з обома контрольними групами (38 проти 39 проти 39 тижнів); частота передчасних пологів аналогічна в групах жінок із захворюванням, але вища за контрольну групу здорових жінок (20,7% проти 14,3% проти 6,7%); вага новонароджених істотно нижча в основній групі в порівнянні з контрольною (2975 проти 3155 грам).

Застосування препарату під час вигодовування:

Жінка з хворобою Крона, про яку повідомлялось в попередньому розділі, годувала дитину, отримуючи інфліксімаб. Остання доза була введена за 2 тижні до пологів, а наступні – на 2 та 10 тижнях після народження дитини (10 мг/кг). Концентрація інфліксімабу в сироватці матері на 6, 10, 13 тижнях була наступною: 40,0; 9,3; 84,0 мкг/мл відповідно. А у грудному молоці препарат не визначався. На 6 тижні рівень препарату в сироватці новонародженого склав 39,5 мкг/мл – на рівні показника в крові матері. Хоча препарат не виявлявся в грудному молоці, грудне вигодовування зупинили на 3 тижні і відновили після отримання другої дози – на 10 тижні після пологів. Рівень препарату в сироватці новонародженого знижувався, не залежно від другої дози, яку отримала мама.

В іншому випадку жінка з хворобою Крона лікувалась в період вагітності інфліксімабом в дозі 10 мг/кг кожні 4 тижні. Зразки грудного молока отримувала безпосередньо перед першою дозою та щодня протягом 30- днів, оскільки жінка вирішила годувати дитину. В жодному із зразків грудного молока не виявляли інфліксімаб.

Три жінки годували немовлят, відновивши лікування інфліксімабом на 3, 10, 14 дні після пологів відповідно. Зразки крові матерів отримували на 6-43 дні після дози, а молока – на 7-43 дні. В двох немовлят – на 5 і 43 дні, а третя дитина не була доступна для проведення аналізу. Концентрація у сироватках матерів коливалась в межах 60-74 мкг/мл, а у всіх зразках молока та сироватки немовлят була нижчою за рівень визначення (0,10 мкг/мл).

Інфліксімаб не виявлявся в жодному із зразків грудного молока. Препарат виявлявся тільки в сироватці одного з трьох новонароджених. Не було виявлено порушень імунної функції у цих дітей. Хоча наведені дані є обмеженими, це припускає низький ризик токсичного впливу на немовля на грудному вигодовуванні, якщо він взагалі існує. У 2011 році Світовий конгрес гастроентерологів визнав інфліксімаб сумісним з грудним вигодовуванням.

Європейська ліга проти ревматизму (European League against Rheumatism (EULAR) вважає, що інфліксімаб асоціюється з низьким ризиком в період лактації. Інфліксімаб не був виявлений у 5 зразках грудного молока і виявлений в низькій концентрації у 17. Співвідношення молоко:плазма склало 1:200.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501351/.

Адаптовано 25.04.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 25.04.2022 р.