ГАБАПЕНТИН

Група/призначення:

Протисудомний засіб.

Покази: додаткове лікування при парціальних епілептичних нападах з або без вторинних генералізованих нападів у дорослих та дітей віком від 12 років, які не реагують на стандартні антиепілептичні засоби. Супутній біль при діабетичній нейропатії та постгерпетичній невралгії.

Препарат пригнічує вивільнення дофаміну в частині центральної нервової системи.

Альтернативні назви / синоніми: нейронтин.

Діюча речовина: габапентин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

В експериментальних тварин асоціюється з порушенням та затримкою розвитку. Габапентин часто призначається разом з іншими антиконвульсантами, тому важко чітко виявити його вплив. Однак, повідомлення 2005 року щодо монотерапії габапентином підтримує припущення про токсичний вплив препарату. Якщо стан жінки вимагає призначення габапентину, користь від лікування переважає над ризиком для плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доклінічні експерименти у тварин, надіслані до FDA свідчать про затримку оссифікації частини кістяка, включно з черепом, хребцями, кінцівками у потомства мишей та щурів, матері яких при вагітності отримували препарат в дозах, які в 1-4 рази перевищували рекомендовану для людини. У щурів спостерігали гідроуретер та/або гідронефроз. Ці ефекти узгоджуються з порушенням та затримкою розвитку. Інших дефектів не виявляли у мишей, щурів та кролів. У кролів при дозі від 1/4-8 раз вищої за рекомендовану для людини спостерігали підвищену частоту постімплантаційної втрати плодів. На противагу даним виробника, одне з досліджень у мишей, щурів, кролів  не виявило жодної токсичності габапентину при материнських дозах 3000, 1500 та 1500 мг/кг/день, відповідно. Материнську токсичність виявляли при введенні високих доз кролям.

Індійські дослідники повідомили у 2008 році про зростання частоти резорбції, порушення розвитку, аномалій, включаючи мікрогнатію плодів в невеликій групі вагітних мишей при дозах на рівні клінічних.

 Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи габапентин проникає до плаценти, але його молекулярна вага та відсутність зв’язування з білками це припускають.

Коротке повідомлення 1995 року інформує про випадок циклопічної голопрозенцефалії (відсутність носа, одне око) у немовляти, яке зазнало пренатального впливу габапентину та карбамазепіну (протисудомний препарат). Серед 7 випадків голопрозенцефалії, описаних в цьому повідомленні, в 5 приймався карбамазепін (2 випадки монотерапії, 3 – політерапії). Через відсутність інформації про сімейний анамнез не можна виключити асоціації з сімейною голопрозенцефалією та материнськими неврологічними проблемами.

Реєстр вагітностей з вживанням ламотриджину (протисудомний препарат), заснований виробником у 1997 році, закритий у 2010 році (Lamotrigine Pregnancy Registry) проспективно спостерігав за 32 вагітностями з впливом ламотриджину та карбамазепіну з або без інших антиконвульсантів, з них 27 – в І триместрі і оприлюднив наступні результати цих вагітностей: 25 народжених живими без вроджених вад, 1 самовільний викидень, 1 вроджена вада.  В 5 випадках впливу у ІІ –ІІІ триместрах у народжених живими вроджених вад не виявлено.

Когортне дослідження 1998 року використало базу рецептів, виписаних лікарями загальної практики в Англії більш, ніж на 1 з 34 нових препаратів. Інформація отримана шляхом анкетування лікарів через місяць після пологів. Вважається, що у 831 випадку (78%) один з препаратів приймали в І триметрі. Вроджені вади виявили у 14 (2,5%) одноплідних вагітностей серед 557 новонароджених (10 пар близнюків). Крім того, 2 вроджені вади виявили у абортованих плодів. Габапентин приймали в І триместрі при 17 вагітностях з наступними результатами: 2 спонтанні аборти, 4 медичні аборти, 11 нормальних новонароджених (1 недоношений). Хоча не було виявлено вроджених вад, дослідження не включало діагностику малих аномалій, також невідомо про великі вади, які пізно діагностуються, оскільки період опитування був обмеженим.

Рев’ю 1996 року повідомляє про 16 вагітностей з прийомом габапентину з наступними результатами: 5 медичних абортів, 1 триваюча вагітність, 7 нормальних новонароджених, 3 немовлята з вродженими вадами (всі отримували політерапію для лікування епілепсії).

Повідомлення 2005 року інформує про результати 62 вагітностей з прийомом габапентину, ламотриджину, топірамату (протисудомний препарат). Проводилось сліпе дослідження щодо  дизморфологічних змін. 30 жінок приймали габапентин, народилось немовля з великими вадами: пілоростеноз, двобічна клинодактилія мізинців, епікант (мама отримувала тільки габапентин від судом). Дизморфолог обстежив 13 немовлят, у 2 з них  діагностовано характерні для прийому антиконвульсантів зміни обличчя (1 випадок монотерапії, 1 – в поєднанні з карбамазепіном). Крім того, в 2 дітей виявили неврологічні порушення: 1) «симптом сонця, що заходить», опістотонус, виступаюче чоло, малість для гестаційного віку (мама лікувалась від депресії  габапентином, доксепіном (трициклічний антидепресант), клоназепамом (протисудомний  засіб), нефазодоном (антидепресант), золпідемом (седативний, снодійний засіб); 2) «симптом сонця, що заходить», метопічний гребінь (мама лікувалась від хронічної втоми та міальгії габапентином, лоразепамом (транквілізатор), флуоксетином (антидепресант, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну). Хоча неможливо дійти точного висновку, габапентин викликає стурбованість щодо виникнення фенотипу, характерного для більш старих антиконвульсантів.

Британський реєстр епілепсії та вагітності (UK Epilepsy and Pregnancy Register) виявив 1 немовля з великими вродженими вадами серед 31 вагітності при монотерапії габапентином.

Данське дослідження оцінювало вроджені вади у дітей жінок, що отримали рецепти на антиконвульсанти у І триместрі. Не виявлено асоціації при 59 вагітностях з впливом габапентину (співвідношення шансів 0,71, 95% ДІ 0,10-5,10). Реєстр вагітностей містить інформацію про 2 немовлят (4,5%) з наступними вродженими вадами серед 44, які народились у матерів з епілепсією, що приймали габапентин: гіпоспадія та однобічна агенезія нирки.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Registry) повідомляє про відсутність впливу габапентину на окружність голови у 56 немовлят в порівнянні із загальнопопуляційними даними без прийому протисудомних препаратів.

Північноамериканський реєстр вагітностей (з епілепсією) (North American AED Pregnancy Registry) виявив 145 вагітностей з монотерапією габапентином в І триместрі. Виявлено 1 вроджену ваду (деталі невідомі).

Аналіз повідомлень з різних тератологічних інформаційних систем виявив 223 жінок, що приймали габапентин в І триместрі і порівняв з результатами контрольної групи, в якій приймали інші препарати. Виділено 7 дітей з наступними великими вадами: дефектом міжшлуночкової перетинки (2 випадки), пілоростенозом, аненцефалією,  клишоногістю, крипторхізмом, комбінацією макроцефалії, мікроретрогнатії, мармурової шкіри. Всі матері цих дітей також приймали інші препарати, а 3 – палили. В групі габапентину спостерігали вищу частоту медичних абортів та потреби в інтенсивній неонатологічній допомозі. Дослідження виявило зростання загальної частоти вроджених вад в 3,5 разів, але не оцінило частоти окремих вроджених вад. Інформацію отримали від матерів з верифікацією педіатрами в невідомому відсотку випадків.

Дослідження 2014 року оцінювало вживання габапентину в І триместрі для лікування синдрому неспокійних ніг* і повідомило про рівень вроджених вад 1,7% при монотерапії у 294 випадках. В 10 випадках лікування блювоти вагітних  виявлено 2 немовлят з вродженими вадами (скований спинний мозок та гідронефроз).

Створено реєстр для спостереження за результатами вагітності, коли антиконвульсанти призначають для лікування епілепсії (http://www.massgeneral.org/aed).

Застосування препарату під час вигодовування:

На основі досліджень в групі 6 жінок в період лактації виявлено, що габапентин проникає до грудного молока в невеликій кількості. Немовля отримає 1-4% скоригованої на вагу материнської дози. У немовлят не відмічали несприятливих наслідків такого впливу. Інше дослідження інформує про 3 немовлят, які знаходились на грудному вигодовуванні і зазнали впливу габапентину в період вагітності. В сироватці цих новонароджених не виявлявся габапентин.  Несприятливих наслідків не состерігали.У жінок, які отримують одноразову дозу габапентину (300 або 600 мг) перед кесаревим розтином не спостерігається затримки ініціації грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про сексуальну дисфункцію (включаючи втрату лібідо та аноргазмію) у чоловіків та жінок, які отримують габапентин.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 11.01.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, андидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.02.2016 р.