ФІЛГРАСТИМ

Група/призначення:

Імуностимулятори; колонієстимулюючі фактори. Це гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (human granulocyte colony–stimulating factor (G-CSF), глікопротеїн з 175 амінокислот, створений за рекомбінантною ДНК-технологією.

Покликаний зменшувати частоту інфекцій, пов’язаних з фебрильною нейтропенією, у пацієнтів з не мієлоїдними злоякісними утвореннями, які отримують мієлосупресивну хіміотерапію, що асоціюється з вираженою нейтропенією з лихоманкою.

Альтернативні назви / синоніми:

Філстим, нартограстим, нейпоген, ленограстим.

Діюча речовина: філграстим.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Обмежений досвід застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ні дані від експериментальних тварин, ані обмежений досвід застосування у людини не припускають підвищеного ризику для ембріону/плода людини у випадку лікування матері філграстимом в період вагітності. Інформація, надана виробнику є вибіркова, тобто, повідомляються несприятливі наслідки. Кількість препарату, яка була б достатня для впливу на плід, проникає через плаценту, принаймні, в ІІ і ІІІ триместрах. Є необхідність у проведенні додаткових досліджень, але якщо жінка потребує лікування філграстимом, його не слід відміняти у зв’язку з вагітністю.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Не виявляли впливу на фертильність у самців і самок щурів на фоні дози ≤500 мкг/кг (рекомендована доза для людини становить 5-10 мкг/кг/день). При лікуванні вагітних щурів в період органогенезу внутрішньовенно дозами ≤575 мкг/кг/день не виявили асоціацій із загибеллю плодів, тератогенністю або змінами поведінки. У потомства щурів, лікованих при вагітності дозами >20 мкг/кг/день, відзначали затримку зовнішньої диференціації (відокремлення вушних раковин, опущення яєчок) і легку затримку розвитку. Це може бути пов’язаним зі зниженням ваги матері. На фоні дози 100 мкг/кг/день новонароджені демонстрували зменшення ваги і трошки знижений рівень виживання на 4 добу.

Лікування вагітних кролів в період органогенезу дозами 80 мкг/кг/день призводило до підвищення частоти резорбцій та ембріолетальності, але не вроджених вад. Однак, ці дози були токсичними для матерів (кровотечі зі статевих органів, зменшення ваги тіла і зменшення споживання їжі).

Філграстим проникає через плаценту у щурів наприкінці вагітності. В одному дослідженні препарат в дозі 50 мкг/кг призначали двічі на день перед пологами на 2-й, 4-й і 6-й дні. Філграстим проникав через плаценту за 30 хвилин, досягаючи піку в сироватці плоду через 4 години після дози. Пік концентрації у плодів був у 1000 раз нижчим від показника у матерів, але ця кількість препарату все ще індукувала мієлопоез кісткового мозку та селезінки у плода і новонародженого. У продовження цього дослідження автори продемонстрували, що 6-денний курс філграстиму, призначений до пологів, істотно підвищує виживання новонароджених, які були інфіковані при народженні β-гемолітичним стафілококом групи В.

Інформація щодо впливу на плід:

Філграстим призначається підшкірно або внутрішньовенно. Період напіввиведення становить приблизно 3,5 годин.

Незважаючи на високу молекулярну вагу, філграстим проникає через плаценту у людини, принаймні, в ІІ і ІІІ триместрах.

11 жінок (1 двійня) із загрозою передчасних пологів у терміні ≤30 тижнів отримали одноразову внутрішньовенну дозу філграстиму (25 мкг/кг). 10 дітей народились протягом 30 годин (в середньому 10,8 годин) – «ранні пологи», а два немовлята народились через 54 і 108 годин –«пізні пологи». 3 з 10 зразків пуповинної крові в групі «ранніх пологів» мали вищий рівень філграстиму в порівнянні з 10 не лікованими контролями, але не було різниці концентрації нейтрофілів. В зразках пуповинної крові групи «пізніх пологів» рівень філграстиму був аналогічний показнику в контрольній групі, але рівень нейтрофілів був значно вищим і залишався високим ще 1 тиждень. Дослідники дійшли висновку про плацентарний трансфер філграстиму у кількості, достатній для біологічних ефектів у плодів і що цей ефект більш виражений у випадку затримки пологів, принаймні, на 30 годин після пологів.

Дослідження 1998 року від цих же авторів оцінювало наслідки терапії філграстимом у жінок з передчасними пологами. З 26 жінок, включених в дослідження, 16 (8 з впливом філграстиму і 8 з контрольної групи) народили в межах 3 тижнів після дози і підходили для оцінювання. Основна група отримала одноразово 25 мкг/кг внутрішньовенно протягом 4 годин, а контрольна група – плацебо. Не виявлено впливу на тривалість вагітності чи дискомфорт у матерів. Продукція нейтрофілів оцінювалась при аспірації кісткового мозку новонароджених через 24 години після пологів. Середній інтервал між призначенням філграстиму чи плацебо і пологами становив 3,9 і 6,3 дні, відповідно. При порівнянні з контрольною групою новонароджені основної групи мали істотно вищий проліферативний пул кісткового мозку і істотне покращення фізіологічного статусу згідно Scores for Neonatal Acute Physiologic State.

27-річній жінці в терміні 26 тижнів вагітності діагностували гострий мієлоїдний лейкоз. Оскільки жінка добре почувалась, вона вирішила утриматись від хіміотерапії для безпечного дозрівання плода. На 27 тижні виявлено нейтропенію і вторинну до системної інфекції лихоманку. Крім антибіотиків призначено 12-денний курс філграстиму. На 32 тижні шляхом кесаревого розтину народився здоровий хлопчик, який нормально розвивався у віці 5 місяців.

Коротке повідомлення 1996 року описало використання філграстиму у вагітної з гострим промієлоцитарним лейкозом. Крім іншого лікування призначили філграстим (75 мкг/день підшкірно) на 7 днів на початку ІІ триместру. Народилась здорова доношена дівчинка.

Ряд інших досліджень повідомили про використання філграстиму при вагітності у людини. Результати 15 вагітностей в 4 дослідженнях були наступними (в дужках термін впливу): 1 здорова дитина (ІІІ триместр); 2 здорові дитини (протягом всієї вагітності); 1 дитина з двобічним гідронефрозом (протягом всієї вагітності); 2 дитини з циклічною нейтропенією (протягом вагітності і в ІІІ триместрі; матері також мали захворювання); здорова дитина (І триместр); 3 медичні аборти (І триместр; 1 плід з ознаками порушення ембріогенезу); 1 дитина з дефектом серцевої перетинки (ІІІ триместр); 1 здорова дитина (2-3 тижні вагітності); 1 здорова дитина і 1 спонтанний аборт (лікування до вагітності в обох випадках); 1 здорова дитина (ІІІ триместр).

Два повідомлення міжнародного реєстру нейтропенії (Severe Chronic Neutropenia International Registry (SCNIR) від 2002 і 2003 років аналізують результати 23 вагітностей жінок, лікованих філграстимом. Три жінки завагітніли під час клінічного дослідження і були виключені з нього, продовжуючи приймати філграстим самостійно. Дві з жінок з циклічною нейтропенією народили нормальних дітей (одна з циклічною нейтропенією; 1 медичний аборт при першій вагітності і друга доношена дитина). Третій жінці з ідіопатичною нейтропенією проведено медичне переривання вагітності через аномальну кровотечу, але згодом померла. Реєстр також зібрав дані про 20 вагітностей жінок з впливом філграстиму і 105 вагітностей жінок без такого впливу (контроль). Результати були наступними: 13 здорових дітей, 3 самовільні викидні, 4 переривання (за бажанням жінки). Серед 105 контролів: 75 народжених живими дітей (2 двійні; 5 дітей з певними медичними станами, в основному респіраторними); 24 самовільні переривання; 8 медичних абортів. Реєстр також повідомив результати 9 вагітностей на основі інформації від виробника: 4 нормальні новонароджені, 1 самовільний викидень, 4 немовлята з вродженими вадами нирок або/і серця.

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомляється про використання філграстиму при лактації у людини. У 2007 році описали 25-річну жінку, яка годувала 2-місячну дитину і почала приймати філграстим підшкірно 600 мкг/день в 1-й день, 300 мкг на 2-5 дні, 300 мкг на 6-й день. Жінка відчувала наповненість грудей при кожному введенні препарату. Філграстим почав виявлятися в грудному молоці через 12 днів після першої дози, піку досягнуто через 22 години (188 пг/мл), і вже не виявлявся через 70 годин після останньої дози. Оскільки філграстим є глікопротеїном, то проникаючи до немовляти з грудним молоком, він засвоюється в шлунково-кишковому тракті немовляти. Ризик для дитини на грудному вигодовуванні невідомий, але видається низьким. Тому не слід відміняти препарат через грудне вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Рандомізоване клінічне дослідження щодо використання філграстиму для ендометріальної перфузії в циклі екстракорпорального запліднення не виявило істотного впливу на товщину ендометрію чи рівень настання вагітності. В основній групі (73 пацієнтки) не виявлено несприятливих наслідків, як і в групі плацебо (68 пацієнтів).

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 17.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.04.2020 р.