ЕНТЕКАВІР

Група/призначення:  

Противірусний препарат. Це аналог нуклеозиду гуанозину з потужною та селективною активністю відносно НВV-полімерази; фосфорилюється з утворенням активного трифосфату (ТФ), що має внутрішньоклітинний період напівжиття 15 годин; внутрішньоклітинна концентрація трифосфату прямо пов’язана з позаклітинним рівнем ентекавіру, не відзначається значного накопичення препарату після початкового рівня «плато»; шляхом конкуренції з природним субстратом, деоксигуанозину-ТФ, ентекавіру-ТФ інгібує усі функціональні активності вірусної полімерази; слабкий інгібітор клітинної ДНК-полімерази.

Покази: хронічний гепатит В у дорослих. Див. також статтю ВІЛ-інфекція та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми: бараклюд.

Діюча речовина: ентекавір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ембріофетальний ризик.

Рекомендації при лактації:

Протипоказаний (ВІЛ) – відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний (гепатит В).

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений. Не повідомляється про структурні аномалії. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. Якщо жінка потребує лікування препаратом, його не слід відміняти з настанням вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Пероральні дози, що призвели до системного впливу, у 28 та 212 разів вищого, ніж досягається у людини після максимальної рекомендованої дози 1 мг/кг, відповідно, не викликали токсичності ані у матерів, ані у плодів. У щурів дози, у 31000 разів вищі від максимально рекомендованих для людини, призводили до токсичності у матері, ембріофетальної токсичності (резорбція), зниження ваги плодів, мальформацій хвоста та хребців, зниження осифікації (хребців, ребер, фаланг), додаткових поперекових хребців та ребер. У кролів вплив у 883 рази вищий за отримуваний від максимальної рекомендованої дози для людини викликав ембріофетальну токсичність (резорбцію), зниження оссифікації (підязикової кістки), збільшення частоти наявності 13-го ребра. У щурів пери-постнатальне дослідження з системним впливом, в 94 рази вищим за такий від максимальної дози для людини, не виявило несприятливого впливу на потомство. Результати довготривалих досліджень на карциногенність у мишей та щурів були позитивними. У мишей вплив у 3-42 рази вищий за отримуваний від максимальної рекомендованої дози для людини, призводив до різноманітних пухлин із залученням легенів (це може бути видовим ефектом), гепатоцелюлярних карцином, гемангіосарком селезінки. У самок щурів гепатоцелюлярні аденоми, комбіновані карциноми та аденоми спостерігали на фоні доз, які у 24 рази перевищували максимальну рекомендовану для людини, в той час як шкірні фіброми індукувались при дозі, в 4 рази вищій від максимально рекомендованої терапевтичної. У самців та самок щурів гліоми головного мозку розвивались при дозах у 35 та 24 рази вищих від максимальної терапевтичної, відповідно. Ентекавір не був мутагенним в різних дослідженнях, але кластрогенність спостерігали в культурі лімфоцитів людини.

Не спостерігали ознак порушення фертильності у самців та самок щурів, які отримували дози, що призводили до впливу, в 90 разів вищого за отримуваний внаслідок дії максимальної рекомендованої для людини дози. Однак, при інших дослідженнях вплив у 35 разів вищий призводив до дегенерації сім’яних канальців у гризунів та собак, чого не відзначали у мавп.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Зв’язування з білками плазми є низьким (біля 13%) і тільки малі метаболіти ідентифіковано. Кінцевий період напівиведення становить приблизно 28-149 годин.

Невідомо, чи ентекавір проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, мінімальний метаболізм, довгий період напіввиведення припускають такий трансфер.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими, які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату на будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо ентекавіру, то він приймався у 10 випадках (9 в І триместрі, 1 – в ІІ-ІІІ) в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Не було діагностовано вроджених вад розвитку. Реєстр дійшов висновку про відсутність характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази*) та дефектами нервової трубки.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання ентекавіру при лактації у людини. Молекулярна вага, мінімальний метаболізм, довгий період напіввиведення припускають такий трансфер. Вплив на немовля невідомий. Діти HBsAG-позитивних жінок повинні отримати імуноглобулін проти гепатиту В при народженні з наступною вакцинацією. Після введення дитині першої дози імуноглобуліну грудне вигодовування дозволяється. Однак, ВІЛ-інфікованим жінкам грудне вигодовування протипоказане.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація. 

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикнології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.07.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 25.07.2017 р.