ЕФАВІРЕНЗ

Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Покази: лікування ВІЛ-інфекції у дітей від 3-х років та дорослих у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, що не мають структурної подібності із нуклеотидними основами, які входять у склад ДНК або РНК та блокують активний центр ферменту вірусу ВІЛ-1 зворотню транскриптазу неконкурентним шляхом, блокують активність ДНК- та РНК-залежних полімераз вірусу ВІЛ-1, не інгібують α-, β- та γ-ДНК-полімерази організму людини. Ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази діють на ранніх стадіях розвитку ВІЛ-інфекції, тому ефективно діють у клітинах, що були інфіковані недавно. Препарати групи активні виключно до вірусу імунодефіциту людини І типу. До ненуклеозидних інгібіторів зворотньої транскриптази також відносяться: невірапін, делавірдин, етравірин.

Альтернативні назви / синоніми:

 Сустива, стокрин, регаст.

Діюча речовина: ефавіренз.

Рекомендації при вагітності:

 Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Невелике дослідження у макак продемонструвало, що ефавіренз може підвищувати частоту вроджених вад. Повідомлення про використання препарату при вагітності у людини занадто обмежені, щоб робити висновки про несприятливі наслідки. Враховуючи дані отримані при експериментах над мавпами та клінічних повідомленнях, інструкція до препарату рекомендує уникати вживання ефавірензу при вагітності, але британська ВІЛ-асоціація вважає можливим продовження лікування ефавірензом в період вагітності.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

 Інформація про репродуктивні дослідження отримана з фармакологічно-токсикологічного огляду FDA щодо цього препарату. Не виявлено несприятливих наслідків у щурів та кролів при материнській дозі до 200 мг/кг/день у щурів та 150 мг/кг/день у кролів. Препарат має високий кліренс у цих видів, тому отримана концентрація в плазмі була на рівні з (у щурів) або меншою (у кролів) за терапевтичну концентрацію в плазмі у людини.

Три серед 20  макак народились з наступними вродженими вадами після лікування матері дозою в 60 мг/день: 1) аненцефалія та анофтальмія; 2) мікрофтальмія; 3) розщілина піднебіння. При такій дозі отримується така ж як і в людини концентрація препарату в плазмі. Проникнення через плаценту подібне до описаного у людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту, але його молекулярна вага це припускає.

Повідомлення 2007 року з Ботсвани інформує про результати 22 вагітностей з впливом ефавірензу в І триместрі. В одного з немовлят діагностовано редукційну ваду верхньої кінцівки, яка, як вважають, не асоційована з препаратом.

Італійські клініцисти повідомили про 3 вагітності з впливом ефавірензу в І триместрі в комбінації з іншими препаратами. Одне немовля народилось з сакральним менінгомієлоцеле та вентрикуломегалією. Автори повідомили, що інших факторів ризику в цьому випадку не було, а жінка протягом вагітності приймала фолієву кислоту та інші добавки.

Про 2 випадок мієломенінгоцеле у немовляти з впливом в І триместрі ефавірензу повідомили у 2005 році. Невідомо, чи ці випадки входять в реєстр виробника.

Наступний аналіз, проведений в Південній Африці, Італії та Великій Британії не виявив підвищеного ризику вроджених вад внаслідок впливу ефавірензу в І триместрі. Однак, група американських дослідників у 2010 році повідомила про підвищений ризик в 5 дітей з наступними вродженими вадами, які зазнали впливу препарату:  1) ларингомаляція; 2) менінгомієлоцеле з аномалію Арнольда-Кіарі ІІ; 3) гіпоспадія; 4) клишоногість та гіпертонус кінцівок; 5)розщілина піднебіння. Їхнє повідомлення 2012 року стверджує, що єдиною статистично значимою асоціацією антиретровірусних препаратів з вродженими вадами розвитку є вживання в І триместрі ефавірензу (співвідношення шансів 2,84, 95% ДІ 1,13-7,16).

Серед 47 новонароджених з впливом ефавірензу в І триместрі 6 (12,8%) мали наступні вроджені вади розвитку: 1) відкрите овальне вікно; 2) гастрошизис; 3) постаксіальну полідактилію; 4) розщілину хребта, аномалію Аарнольда-Кіарі; 5) клишоногість; 6) плагіоцефалію.

Дослідження з використанням комп’ютерного моделювання виявило, що ефавіренз має перевагу над невірапіном при оцінці виживання і це переважує невеликий теоретичний ризик вроджених вад.

В лютому 2012 року британська ВІЛ-асоціація запропонувала вважати ефавіренз прийнятним для використання в період вагітності.

Міжнародне дослідження SMARTT* не виявило асоціації між вживанням ефавірензу в І триместрі та вродженими вадами на основі аналізу 94 вагітностей.

Французьке перинатальне когортне дослідження 2014 року не виявило загального зростання частоти вроджених вад, але було зазначено вади розвитку нервової системи при лікуванні в І триместрі (3,0, 95% ДІ 1,1-8,5). Це були наступні вади: вентрикуломегалія з аномалією білої речовини; часткова агенезія мозолистого тіла; субепендімальна кіста; пахігірія.

Також у 2014 році мета-аналіз не виявив зростання ризику вроджених вад в загальному та вад нервової системи зокрема. Цей аналіз включав і вищенаведені французькі дані.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо ефавірензу, то  він приймався в 556 випадках, з них 501 – в І триместрі, 55 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 16 вроджених вад (14 – з впливом препарату в І триместрі, 2 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу  та дефектами нервової трубки (1 випадок).

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу, враховуючи дані від експериментів у приматів та повідомлення про дефект нервової трубки у новонародженого. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, рекомендовано призначати зидовудин інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування: 

На основі даних про 13 жінок, які вживали ефавіренз при лактації, вирахувано співвідношення молоко: плазма – 0,54. Концентрація препарату в плазмі новонародженого становить в середньому 13.1% (від 5,6 до 26,8%) від материнської. В цій невеликій групі не виявили несприятливих наслідків після 6 місяців грудного вигодовування на фоні лікування ефавірензом.

Дослідження в Уганді з охопленням 56 пар мати-дитина з використанням ефавірензу в періоди вагітності та лактації виявило 15% трансфер препарату до немовляти при грудному вигодовуванні. Оцінка проводилась при дослідженні зразків волосся та концентрації препарату в плазмі матерів та дітей. Не виявлено кореляції між концентрацією препарату та побічними ефектами.

ВІЛ був виявлений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.10.2015 р.